199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 A 4) lépésben a 3) lépésben kapott termékről a védőcsoportot besugárzással lehasítjuk, és így Na-[3- fenil-alanil- merkapto-2-metil-propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észterhez jutunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét az m) módszer 1) lépésében leírt módon valamely, a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, és így Na-[3-(Na-benzoil- fenil-alanil-merkapto)-2-metilpropanoil]-L-prolin-tercier-butil- észtert kapunk. A 6) lépésben az 5) lépésben kapott észterről a védőcsoportot trifluor-evetsavval és anizollal lehasítva, a kívánt végtermékhez jutunk. Az 1) lépésben 3-mer' mto-2-metil-propionsav helyett 3- merkapto-propionú vagy 2-merkapto-propionsavat használva, a meg:ő3-;aerkapto-propionsav-vagy 2-merkapto-propionsav- származékokhoz jutunk. Az 1) lépésben fenilalanin helyett használhatunk bármely más, kívánt AOH vegyületet. Hasonló módon, a 4) lépés termékét kapcsolhatjuk a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagensek helyett valamely más, kívánt, az R-csoport bevitelére alkalmas reagenssel az 5) lépésben. o) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint 2-(4-bifenilil)-2-propoxi-karbonil-fenil-alanint (Bpoc- Phe) a karbonil-diimidazolos módszerrel az n) módszer 1) lépésében leírt módon 3-merkapto-2-metil-propionsavval kapcsoljuk. A Bpoc-védőcsoport helyett használhatunk 2-fenil- izopropoxi-karbonil-csoportot, vagy bármely más, savra érzékeny N-aralkoxi-karbonil-védőcsoportot. A 2) lépésben az 1) lépésben kapott 3-(Na-Bpocfenil-alanil- merkapto)-2-metil-propionsavat önmagában ismert módon rezol válj uk. A 3) lépésben a 2) lépés szerint rezolvált terméket az m) módszer 3) lépésében leírt módon L-prolintercier-butil-észterrel kapcsoljuk, és így Na-[3-(Na- Bpoc-fenil-alanil- merkapto)-2-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butil-észterhez jutunk. A 4) lépésben a 3) lépésben leírt módon kapott termékről a védőcsoportot diklór-metánban trifluorecetsavval lahasítjuk, és így Na-[3-(fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propanoil)-L- prolin-tercier-butil-észtert kapunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét az N) módszer 1) lépésében leírt módon, valamely benzoil-reagenssel kapcsoljuk. Az utolsó lépésben az 5) lépés termékéről a védőcsoportot anizolban trifluor-ecetsavval lehasítva, a kívánt termékhez jutunk. Az 1) lépésben 3-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3-merkapto- propionsavat vagy 2-merkapto-propionsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav- vagy 2-merkapto-propionsav-származékokhoz jutunk. Az 1) lépésben fenil-alanin helyett valamely más, kívánt A-OH vegyületet használva, a megfelelő, A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, a 4) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagensek helyett reagáltathatjuk valamely más, az R-csoport bevitelére alkalmas reagenssel az 5) lépésben. p) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsa-10 vat kénsav jelenlétében 2-metil-propénnel reagáltatunk, és így 3-acetil- merkapto-2-metil-propionsavtercier-butil-észtert kapunk. Ezután az acetilcsoportot lúgos közegben eltávolítva 3-merkapto-2-metil- propionsav-tercier-butil-észter kapunk. A 2) lépésben az 1) lépés termékét Na-benzoilfenil- alaninnal (Bz-Phe) reagáltatjuk. A kapcsoláshoz bármely szokásos módszert alkalmazhatunk, kivéve a halogenideket alkalmazó módszert. így 3-(Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-metil- propionsav-tercier-butil-észterhez jutunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékéről trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk a védőcsoportot, és így 3-(Na-benzoil-fenil- alanil-merkapto)-2-metil-propionsavat kapunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. Az 5) lépésben a 4) lépésben rezolvált terméket L-prolin-tercíer- butil-észterrel kapcsoljuk, majd a kapott észterről a védőcsoportot az m) módszer 4) lépésében leírt módon trifluor- ecetsavval anizolban lehasítjuk. Az 1) lépésben a 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3- acetil-merkapto-propionsavat vagy 2- acetil-merkapto-propionsavat használva, a megfelelő 3- merkapto-propionsav- és 2-merkapto- propionsavszármazékokhoz jutunk. Ha a 2) lépésben Bz-Phe helyett valamely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a megfelelő liés A-csoportokat tartalmazó végtermékekhez jutunk. r) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsavat 2-metil-propénnel reagáltatunk, és így 3-acetilmerkapto-2-metil-propionsav- tercier-butil-észtert kapunk. E termékről az acetilcsoportot a p) módszer 1) lépésében leírt módon eltávolítva 3-merkapto-2- metil- propionsav-tercier-butil-észterhez jutunk. A 2) lépésben az 1) lépésben kapott észtert Bpoc, Ppoc vagy Ddz csoportokkal védett fenil-alaninnal kapcsoljuk, és így a védett 3-(Na-fenil-alanil-merkapto)- 2-metil-propionsav-tercier- butil-észterhez jutunk. A 3) lépésben a 2) lépésben kapott észterről, például gyenge sav alkalmazásával, lehasítjuk a védőcsoportot, és így 3-fenil- alanil-merkapto-2-metilpropionsav-tercier-butil-észtert kapunk. A Ddz-védőcsoportot a besugárzásos módszerrel távolíthatjuk el. A 4) lépésben a 3) lépésben kapott észtert benzoilezzük, és így 3-(N“-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-metil- propionsav-tercier-butil-észtert kapunk. A benzoilezéshez felhasználhatjuk bármely, az n) módszer 1) lépésében leírt reagenseket. Az 5) lépésben a 4) lépés termékéről a p) módszer 3) lépésében leírt módon, trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk a védőcsoportot, és így 3-(Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)- 2-metil-propionsavat kapunk. A 6) lépésben az 5) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. A 7) lépésben a 6) lépésben kapott terméket L-prolin-tercier- butil-észterrel kapcsoljuk, majd az észterről a védőcsoportot az m) módszer 4) lépésében leírt módon trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk. A jelen eljárásváltozat fenti lépéseiben a tercierbutil-észter- csoport helyett alkalmazhatunk benzil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
