199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 4. lépés termékéről a tercier-butil-észter-csoportot az 1. példa 6. lépése a) pontja 2) bekezdésében leüt módon hasítjuk le. 17. példa p) módszer Ebben az eljárásváltozatban a szilárd fázisú peptid-szintézis önmagában ismert módszerét alkalmazzuk. E módszert részletesen lásd Adván. Enzymol. 32. 221 (1969). 1. lépés L-Prolin kapcsolása a szilárd fázisú gyantára A szokásos módszert követve, Na-Boc-L-Pro etilacetáttal készült oldatához diizopropil-etilamin jelenlétében 3-nitro-4- bróm-metil-benzilamid-csoportokat tartalmazó, szilárd fázisú gyantát adunk. Ezután a reagálatlan Na-Boc-L-Pro-t etil- acetáttal, metanollal, majd diklór-metánnal kimossuk. Ezután a gyantához kötött, védett aminosavhoz 25 %-os, diklór-metánnal készült trifluor-ecetsav-oldatot adunk, amely ml-enként 1 mg indolt is tartalmaz, és így lehasítjuk a Boc-védőcsoportot. Ezután a gyantát diklór-metánnal kimossuk. 2. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav kapcsolása az 1. lépés termékéhez A címben megadott vegyületet és diciklohexil-karbodiimid dimetil- formamid és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyével készült oldatához hozzáadjuk az 1. lépésben kapott gyantát. A címben említett vegyületet ebben a lépésben prolinnal kapcsoljuk, és így a gyanta o-nitribenzil-csoportjaihoz kötött N“-[3-(Nabenzoil- L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L-prolint kapunk. A reagálatlan reagenseket etanollal, majd diklór-metánnal kimossuk, és a terméket nitrogén-áramban szárítjuk. 3. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin lehasítása a gyantáról A 2. lépésben kapott terméket metanolban 350 nm hullámhosszúságú fénnyel besugározzuk, lásd J. Am. Chem. Soc. 97, 1575 (1975). A cím szerinti vegyületet a gyanta mellől etil-acetáttal oldjuk ki. Utána az oldatról az etil-acetátot forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 18. példa r) módszer 1. lépés L-prolin kapcsolása a szilárd fázisú gyantára Az L-prolint a 17. példa 1. lépésében leírt módon kapcsoljuk a gyantához. 2. lépés 3-Merkapto-2-metil-propionsav kapcsolása az 1. lépés termékéhez A címben említett vegyületet úgy kapcsoljuk a gyantához kötött L- prolinhoz, hogy a 17. példa 2. lépésében leírt módon járunk el, és 3-(Na-benzoil-L- fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propionsav helyett 3-Cbo-2-metil-propionsavat használunk. Utána a gyantához trifluor-ecetsav-oldatot adunk, és így a Cbo-csoportot lehasítva, a kívánt termékhez jutunk. Ezután a gyantát etanollal, majd diklór-metánnal mossuk. 3. lépés L-Fenil-alanin kapcsolása a 2. lépés termékéhez N“-Boc-L-Phe és diciklohexil-karbodiimid dimetil-formamid és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyével készült oldatához hozzáadjuk a 2. lépés termékét, így az Na-Boc-L-Phe-t a gyantához kötött vegyület merkaptocsoportjához kapcsoljuk. Utána a reagálatlan reagenseket etanollal és diklór-metánnal kimossuk. Ezután a gyantához 25 %-os diklór-metánnal készült trifluor- ecetsav-oldatot adunk, amely ml-enként 1 mg indolt is tartalmaz. íly módon a Boc-védócsoportot lehasítva, a gyantához kötött Na-(3-L-fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propanoil-L-prolint kapjuk. A fölös trifluor-ecetsavat diklór-metánnal mossuk ki. 4. lépés A 3. lépés termékének benzoilezése A 3. lépés termékéhez benzoil-klorid és egyenértéknyi mennyiségű trietanol-amin dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. így a benzoilcsoportot a fenil-alanin aminocsoportjára kapcsoljuk. A fölös reagenseket etanollal és diklór-metánnal kimossuk, és íly módon a gyantához kötött, Na-[3-(Na-benzoil-L- fenil- alanil-merkapto)-2-metil-propanoil]-L-prolint kapunk. 5. lépés Az Na-[3-(Na-benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- metd-propanoil]-L-prolin lehasítása a gyantáról A címben említett vegyületet a 17. példa 3. lépésében leírt módon hasítjuk le a gyantáról. 6. lépés Na-[3-(Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propánod]-L-prolin (rezolválás) A cím szerinti vegyületet lényegében a 10. példa 2. lépésében leírt módon állítjuk elő. 19. példa s) módszer 1. lépés L-Tio-fenil-alanin-hidroklorid Az L-fenil-alanin-tiofenil-észter-hidrokloridot ismert módon állítjuk elő [Liebigs Ann. Chem. 576, 104 (1952)]. A cím szerinti vegyületet lényegében szintén ismert módon állítjuk elő [Chem. Bér. 87, 1093 (1954) és Naturwissenschaften 40, 242 (1953)]. 2. lépés 3-(L-Fenii-alanil-merkapto)-2-metil-propionsav-hidroklorid Az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, és N-benzoil-L- tiofenil-alanin helyett L-tiofenil-alaninhidrokloridot használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3. lépés 3-L-Fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propionsav (rezolválás) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
