199785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-2-(1,3-dikarbonil)-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199785 B

2

így 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[<x]22d=+8,3° (c=0,444, CH2CI2)

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,6 (s,lH); 7,3 (s,lH); 7,2-6,7 (AB rendszer,4H); 4,98 (t,3H); 4,6-4,3 (AB rendszer,2H); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,2H); 2,55 (t,3H); 2,4-1,7 (m,8H) ppm.

10. péla

3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-2.2- difluor- 3-oxo-propionsav-N-(2,-fenil-etil)-amid 0,83 g 5. példa szerinti vegyületet (mindkét izomert) az lb) példában megadott módon oxidálunk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[a]23D=+16,7° (c=0,86, CH2CI2)

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (AB rendszer,4H); 4,9 (t,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,4H);

2,86 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,3 (m,10H) ppm.

11. példa

3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-2.2- difluor- 3-oxo-propionsav-N-(3-dimetil-amino-propil)-amid

0,66 g 6. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk. így 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában Si02-n CH2CI2/CH3OH 8:2 eluáló eleggyel történd kromatografálás után.

1 H-NMR (CDCI3): 5=9,0 (s,lH); 7,1 (d,2H); 6,83 (d,2H); 5,0 (dd,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,4 (m,3H); 2,6 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,33 (s,6H); 2,1-1,6 (m,8H) ppm.

12. példa

3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-2.2- difluor- 3-oxo-propionsav-pirrolidin

0,46 g 7. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk. így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában. Olvadáspont 94-95°C.

[cc]22d=+41,4° (c=0,294, CH2CI2).

13. példa

3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril] -pirrolidin-2S-il] -2.2- difluor- 3-oxo-propionsav-N-(2-pikolil)-amid 0,81 g 8. példa szerinti vegyületet az lb) példában

megadott módon oxidálunk. így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[a]22D=+10° (c=0,412, CH2CI2)

1 H-NMR (CDCI3): 5=8,55 (m,lH); 8,3-8,0 (m,lH);

7,7-7,1 (m,2H); 7,2-6,3 (AB rendszer,4H); 6,05 (t,lH); 4,65 (AB rendszer,2H); 3,8 (s,3H); 3,5 (t,2H);

2,55 (t,2H); 2,5-1,6 (m,8H) ppm.

14. példa

3-[N-(3,3 -Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2-d ifluor-3-oxo- propionsav-metilészter

a) 3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2.2- difluor-3- hidmxi-propionsav-metil-észter

Az la) példában leírt módon 6,14 N-(3,3-difenilpropionil)-S- prolinált 4,95 g metil-bróm-difluor-acetáttal és 1,55 g cinkkel reagáltatunk. A terméket Si02-n etil-acetát/ciklohexán 1:1 eleggyel eluálvaoszlopkromatografáljuk. így 6,45 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

1 H-NMR (CDCI3): 5=7,2 (s,10H); 5,9 (dd,lH);

4,6 (t,lH); 4,6-4,2 (m,lH); 4,1-3,5 (m,lH); 3,87 (s,3H); 3,25 (t,2H); 3,0 (d,2H); 2,0-1,6 (m,4H) ppm.

b) 3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2 -difluor-3- oxo-propionsav-metilészter

Az lb) példában leírt módon 0,8 g 14a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[<x]23d=+30,5° (c=0,57, CH2CI2)

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,2 (s,10H); 4,83 (t,lH); 4,63 (t,lH); 3,83 (s,3H); 3,6-3,2 (m,2H); 3,0 (d,2H);

2,3-1,8 (m,6H) ppm.

A 2a) példában leírt módon 0,8 g 3-[N-(3,3-difenil-propionil)- pirrolidin-2S-il]-2,2-difluor-3-hidroxipropionsav-metilészterből és 4 mólekvivalens megfelelő aminból állítjuk elő a következő vegyületeket:

15. példa

3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il] -2,2-d ifluor-3- hidroxi-propionsav-N-benzil-amid

0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

1 H-NMR (CDCI3): 5=7,3 (s,5H); 7,2 (s,10H); 5,95 (dd,lH); 4,8-4,3 (m,3H); 4,3-3,6 (m,lH); 3,4 (t,2H);

3,05 (d,2H); 2,2-1,5 (m,4H) ppm.

16. példa

3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2-d ifluor-3- hidroxi-propionsav-N-(2-pikolil)-amid

0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCI3): 5=8,55 (d,lH); 7,73-7,65 (m,2H); 7,35-7,15 (m.llH); 4,'7-4,3 (m,4H); 3,9-3,8 (ddd, 1H); 3,3 (t,2H); 3,15-3,0 (m,2H); 2,0-1,7 (m,4H) ppm.

17. példa

3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il] -2,2-d ifluor-3 -oxo- propionsav-N-benzil-amid

0,81 g 15. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidáljuk. így 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[oí]22d=-3,5° (c=0,36, CH2CI2)

‘H-NMR (CDCI3): 5= 7,4-7,0 (m,15H); 5,0-4,5 (m,lH); 4,5 (AB rendszer,2H); 3,6-3,2 (m,2H); 3,0 (d,2H); 2,4-1,6 (m,4H) ppm.

18. példa

3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2-d ifluor-3- oxo-propionsav-N-(2-pikolil)-amid

0,88 g 16. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk. így 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[cc]22d=-4,4° (c=9,476, CH2CI2)

‘H-NMR (CDCI3): 5=8,55 (d,lH); 8,3-7,6 (m,2H); 7,5-7,0 (m,llH); 5,1—4,5 (m,5H); 3,6-3,3 (m,2H);

3,0 (d,2H); 2,4-1,7 (m,4H) ppm.

20. példa

3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2S-il ]-3-oxo-2,2- difluor-propionsav-metilészter

a) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiri!)-S-prolil]-pirrolidin-2S- il]-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-metilészter Az la) példában leírt módon 2,3 g N-[N-(4-fenil-butiril)-S- prolil]-S-prolinált 0,5 g cinkkel és 1,4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5