199785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-2-(1,3-dikarbonil)-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199785 B 2 (ID) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R6 jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, inert oldószerben, így éterben, dimetil-formamidban, dietil- formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen tetrahidrofuránban adalékanyag, így fém, például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy cink, előnyösen fémcink jelenlétében 0“C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0- 100*0 közötti hőmérsékleten ultrahangos kezeléssel vagy anélkül. Az R6 helyén -NR7R8 általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítható az R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület és (V) általános képletű vegyület reakciójával, a képletben R7 és R8 jelentése a fenti. Ennek során előnyösen a peptidkémiában szokásos amidkapcsolat körülményei között járunk el (Houben-Weyl idézett műve, 15/2. kötet, 1-364, vagy Bodanszky: „Principles and Practice in Peptide Synthesis”, Berlin (1984), valamint 4 331 592 és 4 426 325 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírások), amelynek során az átalakítást szerves oldószerben, így DMF, CH2CI2, DMA jelenlétében és kapcsolási segédanyag, így karbodiimid (például diciklohexil-karbodiimid), difenil-foszforil-azid, alkán-foszforsavanhidrid, dialkil-foszfinsavanhidrid jelenlétében vagy N,N-szukcinimidil-karbonát jelenlétében oldószerben, így CH3CH-ben végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek aktív észterré (például 1- hidroxi-benzotriazollal), vegyes anhidriddé (például klór-hangyasav-észterrel), aziddá vagy karbodiimidszármazékká alakíthatók és így aktiválhatok [Schröder, Lübke: The Peptides, 1. kötet, New York (1965), 76-136]. A reakciót előnyösen -20“C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az R6 helyén -NR7R8 általános képletű csoportot és ennek megadott származékait tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá az R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-fenoxi- vagy 7-13 szénatomos aralkil- oxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek és (V) általános képletű vegyület reakciójával megfelelő szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen etanolban 20'C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40- 80°C közötti hőmérsékleten. A (H) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok. A (H) általános képletű vegyületek közé tartozó vegyületek ismertet példuál a 172 458 és 201 742 számú európai közrebocsátási irat, a 11 83-297 számú japán szabadalmi bejelentés, valamint a Life Sei 33, 2149 (1983). Az (I) általános képletű vegyületek a prolil-endopeptidáz (EC 3.4.21.26) gátlóanyagai. Erről az enzimről ismert, hogy a neuropeptideket, így a Substanz P, Neurotenzin, LHRH, TRH, vazopresszin és angiotenzin II anyagokat lebontja [Life Sei. 33, 2149 (1983)]. Ezek a neuropeptidek jelentős szerepet játszanak a központi idegrendszerrel kapcsolatban. Ha ezek leépítését a prolil-endopeptidáznak az (I) általános képletű vegyületek történő gátlásával megakadályozzuk, különböző hatásokat válthatunk ki a központi idegrendszerben, így elsősorban antiamnéziás, antipszichotikus, anxiolitikus, és antidepresszív hatást. Az (I) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatók a központi idegrendszer különböző betegségei kezelésére, elsősorban nootrópikumként és antipszichotikumként meleg vérű állatoknál és embereknél. Az új hatóanyagokat intravénásán, szubkután vagy orálisan adagoljuk önmagukban vagy más, a központi idegrendszert befolyásoló anyagokkal kombinálva. A dózist a kezelt betegség típusa és súlyossága határozza meg, értéke általában 0,0001-10 mg/kg, előnyösen 0,001-1 mg/kg testtömeg naponta. Súlyos esetben a dózis emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem észleltünk. Az új hatóanyagok megfelelő gyógyszerkészítmények formájában adagolhatok. Orális adagoláshoz a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inert higítószerrel keverjük, és a szokásos módon megfelelő adagolási formára, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállításához alkalmazható száraz vagy nedves granulálás. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy fiziológiailag alkalmazható sóját adott esetben oldásközvetítő, emulgeátor vagy más segédanyag felhasnálásával oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószeiként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propán-diol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. 1. példa 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin-2S -il]-3- oxo-2,2-difluor-propionsav-metilészter a) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin-2-S-ilJ-3- hidroxi-2,2 -difluor-propionsav-metilészter 1,2 g cinkport 3,75 g bróm-difluor-ecetsav-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban felforralunk. Ezután 5 g N-benzil-oxi- karbonil-S-prolil-S-prolinált adunk hozzá és 15 percen keresztül forraljuk. Lehűlés után 0,5 n sósav/etilacetát eleggyel feldolgozzuk. A terméket Kieselgélen etil-acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 119-120 *C [ot]22D=-53,9* (c=0,232, Ch2Cl2). b) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin- 2S-UJ-3 -oxo- 2,2-difiuor-propionsav-metilészter 70 mikroliter oxalil-kloridhoz 10 ml diklór-metánban -78 °C hőmérsékleten 0,12 ml dimetil-szulfoxidot adunk. 2 perc elteltével 0,32 g la) példa szerinti vegyületet adunk hozzá és további 5 perc elteltével 0,78 ml trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 0,1 n 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
