199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 izomert (polárisabb) kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel: (a) (16S, 18S) izomer MMR spektrum: 5=5,52 (2H, m), 5,24 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3,7 (1H, m), 3,67 (3H, s), 0,88 (3H, m); IR spektrum (KBr): v=3480, 1732, 1708, 975 cm'1; Tömegspektrum: m/e 400, 382, 356, 232. (b) (16R, 18S) izomer MMR spektrum: 5=5,52 (2H, m), 5,24 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,67 (3H, s), 0,88 (3H, m); IR spektrum: v=3400, 1740, 1725 (váll), 972 cm'1; Tömegspektrum: m/e 400, 382, 356, 275, 232. 60. példa A (CXXV) képletií vegyület szintézise Az 59. példa szerint előállított 73 mg észter (a (16S, 18S) izomer) 1,7 ml metanollal készített oldatához 0,35 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 ml vizet adunk az elegyhez és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék oldat pH-értékét 1 n sósav hozzáadásával 3-ra beállítjuk és dietil- éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán- etilacetát = 2:1 -> etilacetát), így 67 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,48 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,69 (1H, m), 0,88 (3H, m); IR spektrum: v=3500-2400, 1708, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368, 342, 218. 61. példa A (CXXVI) képlett! vegyület szintézise Az 59. példa szerint előállított észtert (a (16R, 18S) izomert) alkalmazva, a 60. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,50 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3,70 (1H, m), 0,88 (3H, m); IR spektrum: v=3600-2400, 1708, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368, 342, 218. 62. példa A (CXXVII) képlett! vegyület szintézise A 3. példa szerint előállított foszfonátot és 57. példa szerint előállított 3-(4-metoxi-karbonil-E-butilidén)-6-szín-formiI-7- anti-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktánt alkalmazva, az 57. és 58. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=6,76 (lH,dd), 6,21 (1H, d), 5,25 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,12 (1H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3460, 1738, 1720 (váll), 1690, 1667, 1625 cm- >. 63. példa A (CXXVID) és (CXXIX) képlett! vegyületek szintézise A 62. példa szerint előállított 15-oxo-vegyületet alkalmazva, az 59. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületeket, vagyis a (16S, 18R) izomert (kevésbé poláris) és a (16R, 18R) izomert (polárisabb) a következő fizikai jellemzőkkel: (a) (16S, 18R) izomer MMR spektrum: 5=5,55 (2H, m), 5,22 (1H, m) 3,83 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,66 (3H, s), 0,88 (3H, t); Tomegspektrum: m/e 400, 372, 369. (b) (16R, 18R) izomer MMR spektrum: 5=5,55 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,66 (3H, s), 0,88 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 400, 372, 369. 64. példa A (CXXX) képlett! vegyület szintézise A 63. példa szerint előállított észtert (a (16S, 18R) izomert) alkalmazva, a 60. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [oc]d25=+82,6' (c=1,48, metanol); MMR spektrum: 5=5,47 (2H, m), 5,20 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3,68 (ÍH, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3450, 2950, 2850-2600, 1700, 1450, 1240, 1070, 975 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368. 65. példa A (CXXXI) képletű vegyület szintézise A 63. példa szerint előállított észtert (a (16R, 18R) izomert) alkalmazva, a 60. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [a]D25=+71.1“ (c=l,42, metanol); MMR spektrum: 5=5,47 (2H, m), 5,20 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3,68 (1H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3450, 2950, 2850-2600, 1700, 1450, 1240, 1070, 975 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368. 66. példa A (XCIV) képletű vegyület D-glükuronsav-sójának a szintézise A 40. vagy 42. példa szerint előállított 50 mg 15-(cisz-4-propil- ciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9oc-nitrilo-PGIi- metilészter 5 ml etanollal készített oldatához 5 ml vízben oldott 25,5 mg D-glükuronsavat adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum (metanol-d4-oldat): 5=5,65-5,4 (2H, m), 5,18 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,96-3,8 (1H, m), 3,72 (1H, dt), 3,68 (3H, s), 3,6-3,4 (2H, m), 2,78-2,30 (3H, m), 2,10-2,0 (1H, m), 1,75-1,10 (18H, m), 0,90 (3H, t); IR spektrum (KBr): v=3350, 2900, 1725, 1670, 1590, 1420, 1400, 1080, 1040 cm1. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek legalább egy (I) általános képletű prosztaglandin-analógot, nem-toxikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
