199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 MMR spektrum: 5=7,75 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5.6- 5,0 (4H, m), 4,8-4,4 (1H, m), 4,2-3,4 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2,45 (3H, s); IR spektrum: v=3400, 1740, 1600, 1440, 1360, 1180, 980 cm-Tömegspektrum: m/e 386, 368. (b) (16R, 18S) izomer optikai forgatóképesség: [a]D20=-l,4r (c=l,061, kloroform); MMR spektrum: 8=7,75 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5.6- 5,0 (4H, m), 4,7-4,4 (1H, m), 4,3-3,3 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2,45 (3H, s); IR spektrum: v=3400, 1740, 1600, 1440, 1360, 1180, cm’1; Tömegspektrum: m/e 386, 368. 53. példa A (CXin) képletű vegyület szintézise Az 52. példa szerint előállított 9ß-toziloxi-vegyületet (a (16S, 18S) izomert) alkalmazva, a 40. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: olvadáspont: 60-61 °C; optikai forgatóképesség: [a]D20=-6,04° (c=0,513, kloroform); MMR spektrum: 5=5,7-5,4 (2H, m), 4,5-4,28 (1H, m), 3,9-3,7 (2H, m), 3,68 (3H, s); IR spektrum (KBr): v=3350, 1735, 1640, 1460, 1430, 1290 cm-Tömegspektrum: m/e 419 (M+), 401, 388, 319. 54. példa A (CXIV) képletű vegyület szintézise Az 53. példa szerint előállított észtert alkalmazva, a 46. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [a]D20=+6,6° (c=0,559, kloroform); MMR spektrum: 5=3,6-3,3 (2H, m), 4,6-4,3 (1H, m), 3,95-3,6 (2H, m); IR spektrum (KBr): v=3450, 1700, 1640, 1090 cm1; Tömegspektrum: m/e 405 (M+), 387, 319, 280. 55. példa A (CXV) képletű vegyület szintézise Az 52. példa szerint előállított 9ß-toziIoxi-vegyületet (a (16R, 18S) izomert) alkalmazva, a 40. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [a]D20=-l,29° (c=0,543, kloroform); MMR spektrum: 8=5,7-5,4 (2H, m), 4,5^1,2 (1H, m), 3,95-3,7 (2H, m), 3,68 (3H, s), 1,0-0,7 (4H, m). 56. példa A (CXVI) képletű vegyület szintézise Az 55. példa szerint előállított észtert alkalmazva, a 46. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [cc]d20=+5,6° (c=0,619, kloroform); MMR spektrum: 5=5,7-5,3 (2H, m), 4,5^1,2 (1H, m), 4,0-3,8 (2H, m), [,0-0,6 (4H, m). 57. példa A (CXVII) képletű vegyület szintézise 0,113 g (64 %-os) nátrium-hidrid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában a 4. példa szerint előállított 0,979 g foszfonát 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet a fenti hőmérsékleten keverjük, amíg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ezután a keverékhez szobahőmérsékleten 1,04 g 3-(4- metoxo-karbonil-E-butilidén)-6-szín-formil-7-anti-(terc-butil- dimetil-szililoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán (az alábbiak szerint előállítva) 4 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeverék pH-értékkét ecetsav hozzáadásával 3-4- re beállítjuk és etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n- hexán-etilacetát = 95:5), így 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=6,71 (1H, dd), 6,16 (1H, d), 5,21 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,09 (1H, m), 0,88 (3H, m), 0,84 (9H, s), -0,02 (6H, d); IR spektrum: v=1738, 1694, 1668, 1627, 1250, 835, 778, cm- >; # Tömegspektrum: m/e 530 (M+), 515, 499, 473, 441, 398. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 3-(4-metoxi- karbonil-E-butilidén)-6-szín-formil-7-anti-(terc-butil-dimetil- szilil-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktánt a következőképpen állítjuk elő: (1) A (CXVffl) képletű vegyület szintézise 27 g 6-szín-benziloxi-metil-7-anti-hidroxi-cisz- biciklo[3.3.0]oktán-3-on (előállítva a 2 017 699 B számú brit szabadalmi leírás és a 4 479 966 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint), 19,6 g terc-butil- dimetil-klór-szilán, 13,6 g imidazol és 150 ml dimetil-formamid keverékét vízhűtés mellett 1 órán át keverjük, majd a keverékből a diemtil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot jég-víz keverékbe öntjük és n-hexán és dietil-éter 1:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metiléndiklorid-etilacetát = 15:1), így 39,36 g cím szerinti vegyületet kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel: IR spektrum: v=2960, 2940, 2870, 1740, 1260, 1110 cm"1; Tömegspektrum: m/e 374 (M+), 359, 313. (2) A (CXIX) képletű vegyület szintézise Az (1) rész szerint előállított 10,17 g benziloximetil-vegyület és 3,0 g 10 %-os palládium/szén keverékét etil-acetát és ecetsav 2:1 arányú, 50 ml keverékében hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át erélyesen keverjük. Ezután a rekciókeveréket megszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát = 7:1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
