199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 A találmány tárgya eljárás prosztaglandin-analógok specifikus szférikus konfigurációval rendelkező új izomereinek az előállítására. Közelebbről, a találmány tárgyát prosztaglandin- analógok olyan új izomeijeinek az előállítása képezi, amelyeknél a 15-helyzethez kapcsolódó csoport alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport. A prosztaglandinok az (A) szerkezetű prosztánsav származékai. Különböző típusú prosztaglandinok ismeretesek, ezek típusa az aliciklusos gyűrű szerkezetétől és a szubsztituensektől függ. így például a PGE, PGF, 6,9a-nitrilo-PGIi és 6,9a-metanol- PGI2 prosztaglandinok sorban az (a), (b), (c) és (d) szerkezetűek. A fenti szerkezeti képletekben és a leírásokban előforduló más szerkezeti képletekben - az általánosan elfogadott nomenklatúrának megfelelően - a szaggatott vonal ezt jelzi, hogy a kapcsolódó szubsztituens a gyűrű síkja mögött van, tehát a-konfigurációjú, a vastagított vonal azt jelzi, hogy a kapcsolódó szubsztituens a gyűrű síkja előtt foglal helyett, vagyis ßkonfigurációjú, és a hullámvonal azt jelzi, hogy a kapcsolódó szubsztituens a- vagy p-konfigurációjú. Ezeket a vegyületeket alosztályokba soroljuk, az aliciklusos gyűrűhöz a 8-helyzetben és a 12-helyzetben kapcsolódó oldalláncokban lévő kettős kötések helyzetének megfelelően. A PG-1 vegyület egy transz kettős kötéssel rendelkezik a Ct3-Ci4 helyzetben (transz-A13) és a PG-2 vegyület egy cisz kettős kötést tartalmaz a C5-C6 helyzetben és egy transz kettős kötést a C13-C14 helyzetben (cisz-A3, transz-A13). Ha továbbá a prosztaglandin aliciklusos gyűrűjének 12-helyzetében kapcsolódó alifás csoportból egy vagy több metiléncsoportot eltávolítotunk, akkor a szerves nomenklatúra általános szabálya szerint ez a vegyület egy nor-prosztaglandin, és az eltávolított metiléncsoportok számát a „nor” jelző elé tett, di-, tri-, stb. tagokkal jelezzük. A prosztaglandinok általában farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különféle hatásokat fejtenek ki, ezek például a simaizmok összehúzódásának a stimulálása, vérnyomáscsökkentő hatás, diruetikus hatás, hörgőtágító hatás, a zsírlebontást gátló hatás, a vérlemezek aggregációját gátló hatás és a gyomorsavelválasztás gátlása. Ezért a prosztaglandinok használhatók magas vérnyomás, trombózis, asztma, gyomor- és bélfekélyek kezelésére, vemhes emlősöknél a szülés és vetélés megindítására, érelmeszesedés megelőzésére és mint diuretikumok. A prosztaglandinok zsíroldható anyagok, és igen kis mennyiségekben jelen vannak szövetekben, amelyek állatokban in vivo prosztaglandinokat választanak el. Az alábbi szabadalmi leírások és nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentések olyan prosztaglandinanalógokat ismertetnek, amelyeknél a prosztaglandinváz 15-helyzetéhez kapcsolódó csoport alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport. 1. 4 087 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1 545 213 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (PGE és PGF vegyületek); 2. 4 215 142 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 2 079 268 számú nagybrittaniai szabadalmi leírás (6-keto-PGE vegyületek); 3. 4 234 597 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 2 016 456 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (6,9<x-nitrilo-PGIi vegyületek); 4. 4 479 966 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 2 017 699 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (6,9a-metanol-PGl2 vegyületek). Egy alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport cikloalkil része sztérikus izomerek létezéséhez vezet. Ez azt jelenti, hogy négy optikai izomer jön létre, ha két aszimmetrikus szénatom (vagyis az a szénatom, amellyel a cikloalkilcsoport a prosztaglandin-vázhoz kapcsolódik és az, amely az alkilcsoporthoz kapcsolódik) van jelen vagy két geometriai izomer lehet, cisz- formában és transz-formában, ha nincs aszimmetrikus szénatom (lásd a következő szerkezeteket, azzal a kikötéssel, hogy ezek a szerkezetek a találmány oltalmi körét nem korlátozzák): (i) aszimmetrikus szénatomok jelenlétében (a) ha a cikloalkilcsoport az (i) általános képletnek felel meg, akkor a négy optikai izomer az (ii), (Í2, (Í3) és (Í4) szerkezetű; (b) ha a cikloalkilcsoport a (j) általános képletnek felel meg, akkor a négy optikai izomer a (ji), (j'2), (js) és (34) szerkezetű; (ii) aszimmetrikus szénatom nincs jelen: ha a cikloalkilcsoport az (1) általános képletű, akkor a két geometriai izomer az (11) cisz-formának és az (I2) transz-formának felel meg; a képletekben R jelenti az alkil-szubsztituenst, PG = prosztaglandin és *C aszimmetrikus szénatom. A fenti szabadalm leírásokban és nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben azonban a fentiekben leírt izomerek létezéséről nincs specifikus ismertetés és nincs olyan preparatív példa, amely azt mutatná, hogy az ilyen izomerek szétválasztását a gyakorlatban elvégezték. Nem vizsgálták továbbá ezelőtt az egyes izomerek farmakológiai hatásában megnyilvánuló különbségeket sem. Kutatási és kísérleti munkánk eredményeképpen a fent ismertetett izomer formákat először most szintetizáltuk. Az így kapott izomerek mindegyikének farmakológiai hatását kutatva megmutatkozott, hogy izomer formák között a farmakológiai hatás tekintetében nagy különbségek vannak. Kiterjedt kutatásaink azt mutatták, hogy: (i) ha két aszimmetrikus szénatom van, akkor azok az izomerek, amelyeknél a szénatom S-konfigurációban kapcsolódik a prosztaglandin-vázhoz (vagyis az (S,R) formájú és (S,S) formájú izomerek) általában erősebb prosztaglandin-jellegűek farmakológiai hatásokat mutatnak, mint azok, amelyeknél a szénatom R-konfigurációban kapcsolódik a prosztaglandin-vázhoz (vagyis az (R,R) formájú és (R,S) formájú izomerek); és (ii) ha cisz-formában és transz-formában vannak jelen az izomerek, akkor a cisz-formájú izomerek általában erősebb prosztaglandin-jellegű farmakológiai hatásokat mutatnak, mint a transz-formájúak. Általában teljesen lehetetlen előre megmondani, hogy a sztérikus konfigurációban fennálló különbség befolyásolja-e egy kémiai vegyület farmakológiai hatását, és, hogy melyik izomernek lesz a legerősebb hatása, ha az a hatásra befolyással van. Ezekre a kérdésekre csak akkor lehet válaszolni, ha az egyes izomerek szintézisét követően a farmakológiai hatást megállapítottuk. Hasonló megfontolások alkalmazhatók azokra a prosztaglandin- analógokra, amelyeknél a 15-helyzetben kapcsolódó csoport alkilcsoporttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
