199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 ziláttal vagy egy alkil-vagy fenil- alkil-halogeniddel, így benzil-bromiddal, i-propil-bromiddal, n- butil-bromiddal, fenil-etil-bromiddal és hasonlókkal történő reakció útján állítjuk elő. A (VIO) vagy (IX) általános képletű vegyületnek és egy alkilezőszemek, például egy alkil- vagy aralkil-halogenidnek oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, dimetil-formamiddal vagy hasonlókkal készített oldatához ekvivalens mennyiségű amin- bázist, például l,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-ont (DBU) adunk és a kapott oldat hőmérsékletét 0,5-5 óra hosszat, előnyösen 1-3 óra hosszat 0-120 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 60 C közötti hőmérsékleten tartjuk. A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet például bepárlással és ezt követő kromatografálással kapjuk meg. A (X) illetve (XI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, diazo- etánnal, diazo-fenil-metánnal reagáltatunk. Az X és Y mindegyikének helyén metilcsoportot tartalmazó (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (Vin) vagy (IX) általános képletű vegyületet diazo- metánnal reagáltatjuk. A (Vm) vagy (IX) általános képletű vegyület oldószerrel, például éterrel készített oldatához diazometánnak oldószerrel, például éterrel készített oldatát adjuk, amelyet helyben készítünk el N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból (DiazaldR). A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet bepárlással, majd ezt követő, szilikagélen történő kromatografálással kapjuk meg. A (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületeket a (X) és (XI) általános képletű vegyületekből a -0C(0)CH3 képletű észtercsoport hidrolízise útján állítjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a megfelelő (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy bázist, például nátrium-hidroxidot vagy kálium- karbonátot tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban előnyösen víz jelenlétében oldjuk és a kapott oldatot 1-24 óra hosszat, előnyösen 6 óra hosszat 0-80 °C-on, előnyösen 25 ’C-on keverjük. Ha a reakció lényegében befejeződött, akkor a (XH) vagy (XIII) általános képletű vegyületet szokásos módon, például átkristályosítással elkülönítjük. A (VIH) és (IX), a (X) és (XI) illetve a (XII) és (XIII) általános képletű vegyület-párok, amelyek az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek köztitermékei, helyzeti izomer- párokként is jelen lehetnek. Az (la) és (Ib), illetve (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállítása során a helyzeti izomerek az eljárás bármelyik lépésében elkülöníthetők. Az l,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-on (DBU) és az N-metil-N- nitrozo-p-toluolszulfonamid a kereskedelemben hozzáférhető (Aldrich Chemical Co.). Az alkil- és aralkil-halogenidek ugyancsak beszerezhetők a kereskedelemben (Aldrich) vagy önmagában ismert mószerekkel előállíthatok. A butadién-köztitermékek, például a 2-klór-l,3-butadién (kloroprén), 2-metil-l,3-butadién (izoprén), 2- etil-1,3-butadién, l-metoxi-l,3-butadién, 2-fenil-1,3- butadién, 1-fenil-1,3- butadién, stb. a kereskedelemben kaphatók (Pfaltz and Bauer Chemical Co.). A 2-bróm-l,3-butadién és a 2-fluor-l,3-butadién ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc., 55, 786 (1933) közleményben és a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállíthatok. A savanhidridek vagy a kereskedelemből (Aldrich) szerezhetők be, vagy pedig a megfelelő savnak nyomnyi mennyiségű foszforsavat tartalmazó ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid jelenlétében történő kondenzációja útján. Az anhidridet desztillálóval vagy átkristályosítással nyerjük ki. Az R1 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot, vagy az R2 helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, tartalmazó (V) általános képletű vegyületek egy másik előállítási eljárását a (B) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal. A (XIV) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületeknek egy Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát vagy egy erős szervetlen sav, például perklórsav és hasonlók jelenlétében történő acilezése útján állítjuk elő. Ezt a reakciót Theile- Winter reakció néven ismerjük. Az ecilezőszer egy savanhidrid, például ecetsavanhidrid, propánsavanhidrid, stb., előnyösen ecetsavanhidrid. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületté átalakíthatjuk oly módon, hogy (R2CC>2)2 általános képletű persavanhidriddel - ebben a képletben R2 jelentése egyezik a fent megadottal és jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatjuk. A szubsztituálatlan vegyület valamilyen oldószerrel, például jégecettel készített oldatát 70-120 °C-ra, előnyösen 75-100 "C-ra melegítjük és a kapott oldathoz 1-6 óra alatt, előnyösen 2-4 óra alatt az anhidrid éteres oldatát csepegtetjük. Az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet csapadék formájában történő kicsapással kapjuk meg. Az R2 helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet ezután egy alkálifém-alkoxidnak alkohollal, például nátrium- metoxidnak metanollal készített oldatával hidrolizáljuk, majd vizes sósav-oldattal a megfelelő (XV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A kapott (XV) általános képletű vegyületet az R1 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületté alakítjuk át úgy, hogy alkalmas halogeniddel és bázissal reagáltatjuk vagy alkalmas alkohollal, például metanollal, etanollal, stb. savasan hidrolizáljuk. A (XV) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel, például alkil-bromiddal vagy alkil-jodiddal oldószerben, például tetrahidrofuránban, stb. reagáltatjuk, majd 1,5- diazobiciklo[5,4,0]undek-5-én (DBU) oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett 1,5-diazobiciklo[5,4,0]undek-5-én-hidrogén- halogenidet szűréssel eltávolítjuk és az (V) általános képletű vegyületet bepárlással kapjuk meg. Az (V) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületekből valamely alkohollal történő reakció útján is előállíthatjuk. Ilyenkor a (XV) általános képletű vegyületnek valamely R'OH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
