199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199774 B 2 A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű amino- alkohol-származékokat és savaddiciós sóit állítjuk elő, a képletben Rí jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3-8 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-imino- vagy morfolinocsoportot képez, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. n értéke 2 vagy 3. A technika állásából ismeretes, hogy a glutaminsav a magasabbrendű állatok központi idegrendszerére és az alacsonyabbrendű állatok neuromuszkuláris csatlakozásaira ingerlő neurotranszmitterként (mediátorként) hat. A glutamátok neurotranszmitter szerepéről jelent meg például összefoglaló ismertetés „Glutamate as a Neurotransmitter” G.D. Chiara and G.L. Gessa által kiadva, Raven Press, New York, 1981 és H.M. Gerschenfeld: Physiol. Rev., 53, 1-119 (1973) irodalmi helyeken. Oleny és társai a Brain Res., 77, 507-512 (1974) megjelent cikkükben glutaminsav agonistákat, mint például 2- karboxi-3-karboximetil- 4-izopropenil-pinolidin-t és iboténsavat ismertetnek. Ezek a savak magasabbrendű állatoknak adagolva disztópiát, merevséget, reszketést és görcsöt idézhetnek elő. Ismeretes, hogy az öregedés folyamán a központi-, és perifériális idegrendszer hipergiájának következtében Parkinson-kór, mozgató neuron rendellenesség, elmebaj, reszketés, gerincagyi-kisagyi degeneráció, stb. betegségek alakulhatnak ki. Ezeknek a betegségeknek a kialakulása az idegrendszer meghatározott fajlagos részei, vagy a teljes hipergia idegsejt veszteségének következtében a serkentő-, és gátlóidegek közötti egyensúly megbomlására (mint például a glutaminsav és a GABA közötti egyensúly) vezethető vissza, amint azt Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69 (1973) .irodalmi helyen ismertetik. Fentiek következtében azok a gyógyszerek, amelyek szelektíven képesek a glutaminsav blokkolására, használhatók neuropátia kezelésére, amelyből nagyon gyakran szenilitás alakulhat ki, és ami szédülést, testtartás deformációt, görcsöt, remegést, stb. okozhat. A glutaminsav inszekticidek neuromuszkuláris csatlakozásaira seikentő transzmitterként hat. Ily módon azok a kemikáliák, amelyek képesek a glutaminsav blokkolására, csökkentik és gyengítik az inszekticidek mozgékonyságát és ezért a mezőgazdaságban ezek elleni védelemben hatásosan alkalmazhatók (Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983). Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű amino-alkohol- származékok blokkoló hatásúak a glutaminsavra és relaxáló hatásúak a neuraxiális izmokra, az anaemiás decerebrált minták merevségét csökkentik és feloldják. Ezért ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók görcsös paralízis és merevség kezelésére, valamint mozgászavar. athetozis, mioklónus, tie, reszketés, rendellenes izomtónus és ballismus kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületek ismertek a technika állásából. így például Sv. Zikolova és L. Zhelyazkov; Tr. Nauchno-Izsled. Inst. Farm., 3, 14—19 (1961) (CA, 61, 9485b) irodalmi helyen a 2- (2-dimetil-amino-etil-amino)-1 -fenil-propán-1 -01 vegy ületet írják le; L. Zhelyazkov, A. Georgiev, Sv. Zikolova, P. Manolov, L. Daleva és M. Kazandzhiev: Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 33-53 (CA, 79, 27099g) és L. Daleva, P. Manolov: Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 229-240 (CA, 79, 27213g) irodalmi helyeken az l-fenil-2-(2-piperidino-etil-amino)- propán-1-01 és az l-fenil-2-(2-pirrolidino-etil-amino)-propán-l- 01 vegyületeket ismertetik; a 2-(2-morfolino-etil-amino)-l-fenil- propán-1- 01 vegyületet pedig a Sv. Zikolova és L. Zhelyazkov: Farmatsiya, 14, (5), 16-21 (1964) (CA, 62, 13135g) irodalmi helyen írják le. Megjegyezzük, hogy fenti publikációkban nem tesznek említést ezen vegyületek glutaminsav blokkoló hatásáról. Kísérleteink szerint az ismert vegyületek glutaminsav blokkoló hatása, valamint merevségcsökkentő hatása a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek fenti hatásához képest elenyésző. Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek a glutaminsav blokkolása mellett csökkentik a merevséget, és elernyesztő hatásúak is, és ily módon alkalmasak gyógyászati készítmény vagy mezőgazdaságban alkalmazható készítmény előállítására. Fenti célkitűzésünket új (I) általános képletű amino-alkohol- származékok és e vegyületek savaddiciós sói előállításával értük el. Az amino-alkohol-származékok az (la) és az (Ib) általános képletekkel jellemzett vegyülettípusok, a képletekben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ri, R2, R3, R5, X és n jelentése a fentiekben megadott. Mindkét típusú vegyületet az alábbi eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő. a. eljárás Az eljárásban a kívánt (la) általános képletű vegyületeket az A/ reakcióvázlat szerint egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő, a képletekben Ri, R2, R3, R5, X és n jelentése a fentiekben megadott, és Yi jelentése halogénatom, vagy tozil-oxi- csoport. A reakciót 50-150 °C hőmérsékleten játszatjuk le, adott esetben inert oldószer jelenlétében. b. eljárás Az eljárásban a C/ reakcióvázlat szerint a kívánt (la’) általános képletű vegyületeket, a képletben Rí, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben magadott és Ró hidrogénatomot, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, (V) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületben Ri, R2, R3. Ró, X és n jelentése a fentiekben megadott. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket (la”) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatjuk elő, a képletben Ri. R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 T
