199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5.6.7- trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 a-izopropil-2ß- nafitalin-etanol, op.: 96-97 °C; 1 a-butil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2ß-naftalin-etanol; [IS, 2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2- naflalin-etanol, op.: 78-80 °C; [a]D20= +83° (c=l, metanol). (D) Az l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil- 2ß-naftalin- etanolt a következőképpen állítjuk elő: 10,0 g (37,2 millimól) 6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-la- izopropil-2ß-naftalin-etanolt 4,5 g trietilamin jelenlétében, 150 ml metanolban, 1,9 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk [szilikagél, 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy], Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 103— 104 °C-on olvadó l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftalin-etanolt kapunk. Kitermelés: 7,6 g (87 %). A (C) bekezdésnél kiindulási anyagként felhasznált 6-fluor-3,4- dihidro-l-izopropil-2(lH)-naftalinont a következőképpen állítjuk elő: 50 g (0,255 mól) 2-(p-fluor-fenil)-3-metil-vajsavat 200 ml benzolban oldunk és 54,2 g (0,456 mól) tionil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 °C-on 45 percen át keverjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot ledesztilláljuk. A kapott 2-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril-klorid forráspontja 70 °C/93 Pa. Kitermelés: 53,7 g (98 %). 79 g (0,368 mól), az előző bekezdés szerint előállított savkloridot 2,7 liter metilén-kloridban oldunk és az oldatot -10 °C-ra hűtjük. Az oldatba egy órán keresztül etilén-gázt vezetünk. Ezután 122,4 g (0,918 mól) vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá és az etilén-gáz bevezetését további 15 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd lassan 900 ml vízzel elegyítjük, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A szerves fázist 1 liter 3 n vizes sósavval és liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket ffakcionált vákuumdesztillációval tisztítjuk. A kapott 6-fluor- 3,4-dihidro-l-izopropil-2(lH)-naftalinon forráspontja 100-105 °C/53 Pa. Kitermelés: 59,8 g (79 %). A fenti eljárással analóg módon a megfelelő savklorid és etilén alumínium-klorid jelenlétében végzett reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-3,4-dihidro-1 -izopropil-2( 1 H)-naftalinon, fp.: 100 CY40 Pa; 6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-1 -izopropil-2( 1H)-naftalinon, op.: 78-79 °C; 5.6.7- trimetoxi-3,4-dihidro-1 -izopropil-2( 1H)-naftalinon, fp.: 140 °C/13 Pa; l-butil-6-fluor-3,4-dihidro-2(lH)-naftalinon, fp.: 110-112 °C/67 Pa; ( 1 S)-6-fluor-3,4-dihidro-1 -izopropil-2( 1H)-naftalinon, [a]D20= -188° (c=l, hexán). 2. példa Az 1. példa (C) bekezdésében említett 6,7-dimetoxi-1,2,3,4- tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2b-naftalin-etanolt a következőképpen is előállíthatjuk: 22.0 g (0,106 mól) 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2(lH)naftalinont 300 ml dimetil-formamidban oldunk és 13 g (0,116 mól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. Az oldatot 18 °C-on 30 percen át keverjük, majd 19,7 g (0,116 mól) izopropil-jodidot adunk hozzá és az elegyet további 30 percen át keverjük, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet vízre öntjük. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium- szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk [szilikagél, 6:1 arányú hexán/etil-acetát elegy]. A kapott 3,4-difúdro-6,7- dimetoxi-1- izopropil-2(lH)-naftalinon 77-79 °C-on olvad. Kitermelés: 6,0 (60 %). 28.0 g (0,113 mól) 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-izopropil-2(lH)- naftáimon és 20,9 g (0,125 mól) brómecetsav-etil-észter 180 ml 1:1 arányú toluol-benzol eleggyel képezett oldatának egyharmadát 8,3 g (0,127 mól) aktivált cinkporhoz adjuk. A reakcióelegyet néhány percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva exoterm reakció indul be. Az oldat maradék részét 10 perc alatt csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml benzol és 250 ml 3 n vizes kénsav között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml metanolban oldjuk, 20 g nátrium- hidroxid és 150 ml víz oldatával elegyítjük, és az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1,6 liter vízzel hígítjuk és a semleges anyagokat 900 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és a terméket 1200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Toluolos átkristályosítás után 99-101 °C-on olvadó, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi- 1 <x-izopropil-2ß-naftalin-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 15,5 g (45%). 16,9 g (55millimól) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 a-izopropil-2ß-naftalin-ecetsavat 175 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezután 20 °C-on 30 perc alatt 17,6 ml (0,176 mól) 10 mólos tetrahidrofurános borán/metil-szufíd komplex oldatot csepegtetünk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 50 ml metanol hozzáadása után az oldatot bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban felvesszük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton [szilikagél, 40:1 arányú kloroform-metanol elegy] tisztítjuk, végül vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 6,7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftalin- etanol forráspontja 180 °C/27 Pa. Kitermelés: 11,0 g (68 %). 3. példa 19,8 g (46,1 millimól) 2-{2-[(3,4-dimetoxi-feniletil)-metil- amino]-etil} -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 aizopropil-2a- naftalinolt 140 ml kloroformban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 10,0 g (92,2 millimól) metoxi-acetil-kloridot adunk hozzá, a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd 500 ml jéghideg 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
