199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 szempontjából szilárd halmazállapotúak, elsősorban tabletták és szilárd vagy cseppfolyós anyaggal töltött kapszulák. Az ilyen gyógyszerkészítmények szintén a találmány körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket °C-okban adjuk meg. 1. példa Etil eWíro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)l’-naftil]- 6-heptenoát (1. számú vegyület) előállítása 1. lépés: 2-Metoxi-l-naftoesav-klorid előállítása [M reakció; (XXVIa) képletű vegyület] 6,06 g 2-metoxi-l-naftoesavat és 7,62 ml oxálsav-dikloridot 50 ml vízmentes toluolban oldunk, s utána a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A lepárlási maradék a nyers savklorid. 2.1épés: 2-Metoxi- l-naftoesav-[N-(l,l -dimetil-2-hidroxi-et il)]-amid előállítása [N reakció; (XXVHIa) képletű vegyület] 50 ml (molekulaszitán szántott) diklór-metán és 5,4 g 2-amino-2- metil-1-propanol elegyét jéghűtés közben az 1. lépésben előállított nyers 2-metoxi-lnaftoesav-kloridhoz adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, s a reakcióelegyet vízzel elbontjuk. A diklór-metános fázist elkülönítjük, 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer átmossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, és vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, és a csapadékot vákuumban megszárítjuk. így színtelen anyag formájában kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét, op.: 160-163 °C. Ha a reakció léptékét megnöveljük, akkor a hozam javítható úgy, hogy a 2-metoxi-l-naftoesav-klorid diklór-metános oldatát adagoljuk a 2-amino-2-metil-lpropanol diklór-metános oldatához keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten. 3. lépés: 2-(2 ’-Metoxi-1 ’-naftil)-4,4-dimetil-2-oxazolin hidroklorid előállítása [O reakció; (XXIXa) képletű vegyület] 6,0 g (XXVHIa) képletű vegyülethez lassú ütemben 4,8 ml tionil- kloridot adagolunk, az így kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána 10 ml molekulaszitán szárított diklór-metánt adunk hozzá, és a keverést éjszakán át nitrogénatmoszférában folytatjuk. Ezután 50 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, a csapadék formájában kivált szilárd terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így színtelenül kapjuk a 3. lépés cím szerinti termékét, op.: 168-171 °C. 4. lépés: 2-(2’-Metoxi-l’-naftil)-4,4-dimetil-2-oxazolin előállítása [P reakció; (XXXa) képletű vegyület] 13 g (XXIXa) képletű vegyülethez 75 ml 20 %-os vizes nátronlúgoldatot adunk, és utána az elegyet dietil-éterrel négyszer extrahájuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyével alaposan átdolgozzuk, és az így kapott szilárd terméket vákuumban megszárítjuk. így színtelenül kapjuk a 4. lépés cím szerinti termékét, op.: 98-101 °C. 5. lépés: 2-[2’-(4”-Fluor-fenil)-r-naftalin]-4,4-dimetil-2-ox azolin előállítása [Q reakció; (XXXIIa) képletű vegyület] 4,2 g 4-bróm-fluor-benzolból és 0,583 g magnéziumforgácsból 20 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránban készült Grignard-reagenst lassú ütemben szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában és keverés közben 5,1 g (XXXa) képletű vegyület 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd enyhe hűtés közben 20 ml telített ammóniumklorid oldattal elbontjuk. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyével alaposan átdolgozzuk, s az így kapott csapadékot vákuumban megszárítjuk. így színtelenül kapjuk az 5. lépés cím szerinti termékét, op.: 115-117 ”C. 6. lépes* 2-[2’-(4”-Fluor-fenil)- r-naftin]-3,4,4-trimetil-2-o xazolinium- jodid előállítása [R reakció; (XXXIIIa) képletű vegyület] 4,34 g (XXXIIa) képletű vegyület 30 ml nitrometánnal készült oldatához 7 ml metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml dierilétert adunk hozzá. A kezdetben gumiszerű csapadék állás közben megszilárdul. A szilárd terméket dietiléterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk és acetonitril-éter elegyből átkristályosítjuk. így a 6. lépés cím szerinti, sárga színű terméket kapjuk, op.: 220-222 "C. 7. lépés: 2-(4’-Fluor-fenil)-l-naftaldehid előállítása (S reakció; (IVa) képletű vegyület] 11,36 g (XXXIIIa) képletű vegyület 120 ml absz. etanollal készített szuszpenzójához keverés közben 0 °C körüli hőmérsékleten 2 perc alatt 0,936 g nátrium-[tetrahidrido-borát]- ot adagolunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 0 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és közben folytatjuk a hűtést. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 40 órán át keverjük, utána vákuumban betöményítjük, és a maradékot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 3 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal kétszer mossuk, utána egy ízben vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
