199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199768 B 2 lln. Példa A lia. példában leírt eljárással a lOn. példa szerint előállított vegyületből nyerjük a 3,5-dihidroxi-9,9-di(4-fluor-fenil)-8- izopropil-8-nonénsav nátriumsót. (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében A-B jelentése 'OCó X-Y jelentése CH2-CH2, r!=r2=4- fluor-fenilcsoport, R^ jelentése izopropilcsoport, R4 jelentése nátriumion. Összegképlet: C24H27F204Na, 440,4. Optikailag aktív vegyületek előállítása a 11a. példa szerint. 12. Példa (3S), (l’S)-7,7-di-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-izopropil-4,6 - heptadiénsav-l\2’,2’-trifenil-r,2’-etándiol-l’-észter 506 ml (3,6 mmól) diizopropil-aminból és 2,26 ml n-BuLi (hexán)- ból 5 ml tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten lítium- diizopropil-amid oldatot készítünk, és hozzáadunk -78 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 340 g (1,02 mmól) (S)l-O- acetill,2,2-trifenil-l,2-etándiolt (Tetrahedron Lett. 25, 5031 (1984). A reakcióelegyet ezután -20 °C-ig hagyjuk felmelegedni, hogy minden feloldódjon, majd ezután újra -78 °C-ra hutjük. Az oldathoz ekkor 318 mg (1,02 mmól) 8a. vegyületet csepegtetünk kevés tetrahidrofuránban oldva. 2 órán át -78 °C-on tartjuk az elegyet, majd telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etilacetát 3:1 arányú keveréke, + 1% NEt3). A diasztereomerek további szétválasztását nagynyomású folyadékkromatográfiával végezhetjük. Vékonyrétegkromatográfia (ciklohexán/etil-acetát 3:1 arányú keverékével): Rf=0,13. 13. Példa (3S)-7,7-Di-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-izopropil-4, 6-heptadiénsav-metil-észter. 77 mg (0,12 mmól) 12. példa szerint előállított hidroxi-észtert 3 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk 2,7 mg (0,12 mmól) nátrium 1,35 ml metanollal készített oldatát, majd szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=3:l arányú keveréke + 1% NEt3). Tömegspektroszkópia, C23H24F2O3: 386,369. 14. Példa (5S)-9,9-Di-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-3-oxo-8-izop ropil-6,8 - nona-diénsav-terc-butil-észter 0,260 ml (1,86 mmól) diizopropil-aminból és 1,16 ml n-BuLi (hexán)-ból 3 ml tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-amidot készítünk. Ehhez -78 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában cseppenként hozzáadunk 250 ml (1,86 mmól) ecetsav-terc- butilésztert. 30 perc múlva -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 120 mg (0,310 mmól) 13. példa szerint előállított vegyület kevés tetrahidrofuránnal készített oldatát, és 3 órán keresztül -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyet ezután telített vizes ammónium- klorid oldatra öntjük, és háromszor éterrel extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Vékonyrétegkromatográfia (ciklohexán/etil-acetát 3:1 arányú keverékében): többször előhívva. 15. Példa (3R),(5S)-9,9-di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izo propil -6,8- nona-diénsav-terc-butilészter A 10a. példában leírtakkal analóg módon nyeljük a 15. példa szerinti vegyületet a 14. példában előállított vegyületből. Vékonyrétegkromatográfia (ciklohexán/etil-acetát 2:1 arányú keveréke): Rf=0,23 (15), Rf=0,39 (14). Tömegspektroszkópia, C28H34O4F2: 472 (M+), 455, 437. 16. Példa (3R),(5S)-9,9-di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izo propil- 6,8- nona-diénsav nátriumsó (optikailag aktív 11a vegyület) A 11a. példával analóg módon nyerjük az optikailag aktív 11a. vegyületet a 15. példa szerint előállított vegyületből. 17. Példa (H) általános képletű vegyületek előállítása a) A sav előállítása 25.0 g (53,65 mól) llk példában előállított nátriumsót 50 ml etanolban oldunk, és 2 n vizes sósav oldattal savanyítjuk. Az oldatot 3-szor extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 21,0 g (47,30 mmól, 88 %-os) színtelen olaj marad vissza. b) A lakion előállítása 21.0 g (47,3 mmól) a) lépésben előállított savat 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 “C-ra hűtjük, és 7,6 ml (55,0 mmól) trietil-aminnal reagáltatjuk. Ezután cseppenként hozzáadunk - 0 'C hőmérsékleten - 4,9 ml (51,2 mmól) klór- hangyasavas-etil észtert. Az elegyet 15 percig 0 “C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és MgS04-on szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként dietil- éter/n-hexán 3:1 arányú keverékét használjuk. 17,1 g (40,14 mmól) laktont kapunk. Kitermelés: az elméleti 85%-a. MS: C26H28F2O3, 426 (M+), 408 (M+-H20) Analóg módon állítjuk elő a többi (H) általános képletű vegyületet is az (I) általános képletű vegyületekből. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint a megfelelő (H) általános képletű laktonok előállítására racém elegy vagy tiszta enantiomer formában- az (I) és (II) képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
