199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 higítóanyagokat vagy dezintegrátor anyagokat (például szacharózt, laktózt, kemény ít<5t, kristályos cellulózt, kevéssé szubsztituált hidroxi- propil-cellulózt, szintetikus aluminium-szilikátot, stb.), kötőanyagokat (például cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi- propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, polipropil- pirrolidont, polivinil-pirrolidont, zselatint, gumi arábikumot, polietilénglikolt stb.) színező anyagokat, édesítő anyagokat, kenőanyagokat (például magnéziumsztearátot stb.), vagy hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti formált alak betegnek adagolt dózisa függ a beteg korától, testsúlyától, a betegség állapotától, és általában orális dózis formában a napi adag 100 mg- 10 g. Előnyösen 1-5 g hatóanyag alkalmazható napi 1-3 alkalommal. A jellemző egységdózis például 50 mg, 100 mg, 200 mg, 1 g-A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. előállítás 4,0 ml (1,56 mólos hexános oldat) butil-litiumból és 0,88 ml frissen desztillált diizopropil-aminból 20 ml dimetoxi-etánban litium-diizopropil-amid oldatot készítünk, majd ezt -20 *C-on, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 881 mg 3,4-dihidro-5- metoxi-1- (2H)-naftalenon 5 ml dimetoxi-etánban készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig -20 *C - 0 'C közötti hőmérsékleten keverjük, majd gyorsan 34 °C-ra melegítjük. Az elegyhez egy részletben 1,8 ml jód-butánt adunk. A reakcióelegyet 50 percig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük (50 ml). Az elvált olajos anyagot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist sorrendben híg vizes sósavval, vizes nátrium- hidrogén-karbonáttal és telített sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikegálen, kloroform/hexán, 1/10-1/6 eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 255 mg sárga szirupos 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)naftalenont kapunk. IR(CHCb): 2960, 2940, 1678, 1598, 1584, 1470, 1259 cm'1. NMR(CKDCl3): 0,88 (6H,t,J=6Hz), 1,10-l,38(8H,m), l,40-l,75(4H,m), 2,02(2H,t,J=6Hz), 2,47(2H,tJ=6Hz), 3,88(3H,s), 7,00(lH,d,J=8Hz), 7,28(1 H,t,J=8Hz), 7,66( 1 H,d,J=8Hz). 2. előállítás 2,321 g 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftalenon és 7,0 g aluminium-bromid 40 ml száraz benzolban készült elegyét 40 percig visszafolyatás mellett forraljuk és ezután jeges-vizes fürdőben hagyjuk lehűlni. A hideg elegyet 150 ml 1 n vizes sósav és 100 ml dietil-éter elegyébe öntjük keverés közben. A szerves fázist telitett sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 2,643 g nyers szirupos 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)- naftalenont kapunk. IR(CHCb): 3315, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588 cm'1. NMR(CDCb): 0,89(6H,t,J=6Hz), 1,10-l,38(8Hm,), 1,42-1,76 (4H,m), 2,06(2H,t,J=6Hz), 2,87,(2H,t,J=6Hz), 5,l0(lH,s), 6,97 (lH,d,J=8Hz), 7,19(1 H,t,J=8Hz), 7,67( 1 H,d,J=8Hz). 3. előállítás 9,59 g 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenon 100 ml száraz dietil-éterben készült oldatához 0 ‘C-on, nitrogén atmoszférában, lassan 1,33 g litium-aluminium-hidridet adunk. A szuszpenziót 3 óráig 0 ‘C-on keverjük, majd jégre öntjük. Az elegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd az elvált olajos réteget dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telitett sóoldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, diklór-metán, majd 2% metanolt tartalmazó diklór- metán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 9,05 g kristályos 2,2-dibutil-5-hidroxi- 1,2,3,4,- tetrahidro-l-naftolt kapunk. o.p.: 82-83 *C IR(Nujol): 3400, 3100, 2930, 2850, 1585 cm'1 NMR(CDCb, 6): 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H,tJ=6Hz), 1,85-1,05 (15H,m), 2,48 (lH,m), 2,68(lH,m), 4,33(1 H,br s), 4,93 (lH,s), 6,70 (lH,dJ=8Hz), 6,97 (lH,dJ=8Hz), 7,10 (lH,t,J=8Hz). Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. előállítás szerint. 4. előállítás 2.2- Dipropil-3,4-dihidro-5-metoxi-l-(2H)-naftalen on (olaj) IR(CHCb): 2950, 2930, 2870, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm'1 NMR(CDCb, 5): 0,90(6H,t,J=7Hz), 1,15-l,75(8H,m), 2,03 (2H,t,J=7Hz), 2,89(2H,t,J=7Hz), 3,89(3H,s), 7,02(1 H,dJ=8Hz), 7,29(1 H,t,J=8Hz), 7,68(1 H,d,J=8Hz). 5. előállítás 2.2- Dipentil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftalenon (olaj) IR(CHCb): 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1585, 1465, 1255 cm'1. NMR(CDCb, ó): 0,87(6H,t,J=7Hz), 1,10-l,75(16H,m), 2,00 (2H,t,J=6Hz), 2,86(2H,t,J=6Hz), 3,87(3H,s), 6,99(1 H,dJ=8Hz), 7,26(1 H,t,J=8Hz), 7,65(lH,d,J=8Hz). A 2. előállítás eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő. 6. előállítás 2.2- Dipropil-3,4-dihidro-hidroxi-l(2H)-naftalenon o.p.: 98-101 ‘C IR(Nujol): 3280, 1665, 1600, 1585, 1580 cm'1 NMR(CDCb, 5): 0,88(6H,t,J=7Hz), 1,10-l,75(8H,m), 2,05 (2H,t,J=7Hz), 2,90(2H,t,J=7Hz), 5,98(1 H,sz,s), 7,02(lH,d,J=8Hz), 7,17(lH,t,J=8Hz), 7,64(lH,d,J=8Hz). 7. előállítás 2.2- Dipentil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftalen on (olaj) IR(CHCb): 3320, 2950, 2930, 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275 cm'1 NMR(CDCb, 8): 0,85(6H,t,J=7Hz), 1,10-l,75(16H,m), 2,05 (2H,tJ=6Hz), 2,89(2H,t,J=6Hz), 7,00(lH,d,J=8Hz), 7,18(lH,t,J=8Hz), 7,64(1 H,d,J=8Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
