199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 hidro-8- hidroxi-5-(2-kinolil-metoxi)-l(2H)-naftalenon-hidrokloridot állítunk elő. o.p.: 135-145‘C (bomlik) IR(Nujol): 3530, 2950, 2930, 2850, 1640, 1610, 1465, 1380, 1265, 1245, 1190 cm'1 NMR(CDCl3, 6): 0,90(6H,t,J=6Hz), 1,05-l,42(8H,m), l,45-l,85(4H,m), 2,07(2H,t,J=7Hz), 3,00(2H,tJ=7Hz), 5,95(2H,s), 6,79(lH,d,J=8Hz), 7,24(lH,d,J=8Hz), 7,92 (lH,tJ=8Hz), 8,05-8,25 (3H,m), 8,88(lH,d,J=8Hz), 8,99(1 H,d,J=8Hz), 12,37(1 H,s) 39. példa 2,2-Dibutil-3,4-dihidro-8-metil-5-(2-kinolil-metoxi )-l(2H)- naftalenon-hidrokloridot állítunk elő az 5. példa szerinti eljárással. o.p.: 162-164‘C IR(CHCb): 3400, 2960, 2940, 2300, 1960, 1675, 1645, 1600, 1580, 1255, 1240, 1205, 1100 cm*1 NMR(CDCl3, 8): 0,90(6H,t,J=6Hz), 1,05-l,45(8H,m), l,50-l,70(4H,m), 2,05(2H,t,J=7Hz), 2,52(3H,s), 3,04(2H,t,J=8Hz), 6,01(2H,s), 7,00- 7,20(2H,m), 7,93(lH,U=8Hz), 8,00-8,25(3H,m), 8,91(lH,d,J=8Hz), 9,02(lH,dJ=8Hz) 40. példa 3,80 g litium-aluminium-hidrid 120 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben jeges hűtés alkalmazásával nitrogén atmoszférában 30 perc alatt 19,96 g (S(-)-)-4-anilino-3-(metil-amino)-l-butanol 60 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A kapott szuszpenziót 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd -63‘C-ra hűtjük és 30 perc alatt ezen a hőmérsékleten 13,84 g 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-kinolil-metoxi)-l(2H)-naftalenon 60 ml frissen dessztillált tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 2 óráig kb. -61-63°C-on keverjük, majd hagyjuk O’-ra melegedni. Ezután 12*C hőmérséklet alatt óvatosan 250 ml vizes telített ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez (jeges fürdő). A keverékhez ezt követőén 100 ml dietil- étert adunk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 1 n vizes citromsav oldattal, majd telített sóoldattal, vizes nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amorf szilárdmaradékot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. 13,81 g fehér szilárd (+)-2,2-dibutil-5-(2- kinolil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftolt kapunk. o.p.: 62-65'C [alfa]20D=+10,33° (c=0,59, MeOH) 41. példa 14,5 g (+)-2,2-dibutil-5-(2-kinolil-metoxi)-l,2,3,4- tetrahídro-1- naftol 145 ml etil-acetátban készült oldatához 20 ml 3 n etil- acetátos sósavoldatot adunk egy részletben, miközben az oldatot szobahőmérsékleten erősen keverjük. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és etilacetáttal mossuk. A halványsárga szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk és 11,605 g fehér szilárd (+)-2,2-dibutil-5-(2-kinolil-metoxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftolhidrokloridot kapunk. o.p.: 138-140’C [alfa]25D= +6,9* (c=0,62, MeOH). NMR(CD30D, 8): 0,88 (3H,tJ=6Hz), 0,96 (3H,t,J=6Hz), l,10-l,90(14H,m), 2,63 (lH,m) 2,91(lH,m), 4,30(1 H,s), 5,71(2H,s), 6,98 (lH,dJÍ=8Hz), 7,08(lH,dJ=8Hz), 7,22( lH,t,J=8Hz), 8,00 (lH,tJ=8Hz), 8,16-8,43 (4H,m), 9,22 (lH,dJ=8Hz) 42. példa 7,65 g S-(-)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-01 50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült oldatához -65’C-on nitrogén atmoszférában 20 perc alatt 76 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán oldatot csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan 4*C-ra melegedni, majd 4-6‘C- on 6 óráig keverjük. Az elegyhez 4-6'C-on fél óra alatt 4,98 g 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-kinolil-metoxi)-l(2H)-naftalenon 40 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4-10*C-on 20 ml 2 n vizes sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keveijük, hogy a redukálószert teljesen megbontsuk. Ezt követően egy részletben vizes 4 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az elvált olajat 2x dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 3x 1 n vizes citormsavval, telített sóoldattal, vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk. Ezután megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Olajos maradékot kapunk (7,71 g), amelyet hexánból, majd metanolból történő átkristályosítással tisztítunk. Az egyesített kristályos anyagot etil-acetátban oldjuk és sósavval kezeljük. 2,82 g fehér szilárd (+)-2,2-dibutil-5-(2-kinolil-metoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftol- hidrokloridot kapunk. A kapott vegyületet analizáljuk és adatai megegyeznek a 41. példában kapott anyag adataival. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 40. példa szerinti eljárással. 43. példa (+)-8-klór-2,2-dibutil-5-(2-kinolil-metoxi)-l, 2,3,4- tetrahidro-1- naftol. o.p.: 94,5-95,5 "C IR(CHCb): 3600, 3330, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1510, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 cm*1 NMR(CDCl3, 8): 0,88 (3H,U=6Hz), 0,98 (3H,t,J=6Hz), l,05-2,05(15H,m), 2,40-2,70(1 H,m), 2,98(lH,ddJ=18Hz), 4,61(lH,s), 5,36 (2H,s), 6,79 (lH,d,J=8Hz), 7,18(lH,dJ=8Hz), 7,57(1 H,t,J=8Hz), 7,66 (lH,dJ=8Hz), 7,75 (lH,tJ=8Hz), 7,85 (lH,d,J=8Hz), 8,08(1 H,d,J=8Hz), 8,21(lH,d,J=8Hz) 44. példa (+)-2,2-Dibutil-8-metil-5-(2-kinolil-metoxi)-1,2,3, 4-tetrahidro- 1-naftol o.p.: 84,5-86,0 *C IR(CHC13): 3600, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825*1 NMR(CDC13, 8): 0,88 (3H,t,J=6Hz), 0,98 (3H,tJ=6Hz), l,04-l,80(15H,m), 2,39(3H,s), 2,43- 2,70(1 H,m), 3,00(1 H,dd,J=18Hz, 6Hz), 4.40(1 H.sz s), 5,37(2H,s), 6,77(1 H,d,J=8Hz), 6,98(1 H,d,J=8Hz), 7,58 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
