199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 A találmány tárgya eljárás új biciklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új biciklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek 5-lipoxigenáz gátló hatással rendelkeznek, valamint eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, amelyek ezeket az aktív hatóanyagokat tartalmazzák. A 4.661.596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hasonló hatású és szerkezetű vegyületeket ismertet, azonban a találmány szerinti vegyületek 5-lipoxigenáz-gátló aktivitása lényegesen felülmúlja az ott leírt hatást. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű biciklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben A jelentése karbonilcsoport vagy hidroxi-metincsoport, Rí ciano- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; (1-4 szénatomos)alkil-l,4-naftokinon-2- il-csoport; benzotiazolil-, kinolil-, piridil vagy (1-4 szénatomos) alkil-benzimidazolil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m jelentése l vagy 2 egész szám és n jelentése 14 közötti egész szám. A találmány szerinti eljárással az új (I) általános képletű vegyületek különböző, az I. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő, ahol az általános képletekben Y jelentése savmaradék csoport, és R1, R2, R3, X, m és n jelentése a fent megadott. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület előnyös gyógyszerészetileg elfogadható sói a szokásos, nem-toxikus sók, amelyek lehetnek valamely savval, mint például szervetlen savval (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval stb.) képzett sók, vagy szerves karbonsavval vagy szulfonsavval (például hangyyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb.) képzett sók. A leírásban alkalmazott elnevezéseket és ezek előnyös jelentését az alábbiakban adjuk meg. Előnyös alkilcsoportok az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport. Előnyös heterociklusos csoport például piridilcsoport, benzimidazolilcsoport és kinolilcsoport. A „halogénatom” elnevezés alatt előnyösen fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. A „savmaradék csoport” elnevezés alatt előnyösen valamely szervetlen sav (például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, stb.) maradékát, valamely szerves sav, mint például szerves szulfonsav (például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, stb.) maradékát, valamely szerves sav (például dimetil-karbaminsav, stb.) maradékát értjük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1. eljárás Az eljárással az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat állíthatjuk elő egy (II) általános képletű vegyület vagy sói és egy (III) általános képletű vegyület reagáltatásával. A (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hatjuk végre. Alkalmas bázis lehet valamely szervetlen bázis, mint például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium- hidroxid, kalciumhidroxid, stb.), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.), alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát (például nátrium- karbonát, kálium-karbonát, kalcium-karbonát stb.), alkálifém- foszfát (például nátrium-hidrogénfoszfát, dikálium-hidrogén- foszfát, dinátrium-hidrogén-foszfát, kálium-hidrogén-foszfát stb.), valamely szerves bázis, mint például alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, kálium-etoxid stb.), valamely amin (például trietil-amin, piridin, lutidin stb.). A reakciót általában a szokásos eljárásnak megfelelően hajtjuk végre. Például a reakciót előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük, valamely szokásosan alkalmazott oldószerben, amely a reakciót nem befolyásolja ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például az aceton, a metanol, az etanol, a propanol, az N,N-dimetil-fomamid, vagy ezek keveréke. 2. eljárás Az eljárás alkalmas az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik redukálásával. Az (Ib) általános képletű vegyületek alkalmazható sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók. A redukciót a szokásosan alkalmazott eljárásokkal hajtjuk végre. Például alkalmazhatunk katalitikus redukciót; fém, mint például vas, ón vagy cink és valamely sav például szervetlen sav (sósav, kénsav vagy hasonló sav) vagy valamely szerves sav (ecetsav vagy hasonló sav) elegyét; valamely ötvözet (például nátrium-amalgám, aluminium- amalgám stb.), valamely fém (például cink, ón, vas, stb.) vagy ezek sója (például cink-klorid, ón (II)-klorid, vas (II)-vagy vas (III)—klorid stb.) és víz, lúgos oldat vagy alkohol (például metanol, etanol, propanol vagy butanol) elegyét; egy hidrazinvegyületet (például fenil-hidrazint, vagy hidrazint); titánklorid és sósav elegyét; alkálifém-bór-hidridet, mint például nátrium-bór-hidridet, és kálium-bór-hidridet; litium-aluminium-hidridet; diboránt, boránt; vagy elektrolitikus redukciót. A katalitikus redukcióban a szokásosan alkalmazott katalizátorokat hasznáhatjuk. A redukciós eljárásban optikailag aktív (Ic) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amennyiben a fenti redukálószert alkalmazzuk optikailag aktív ligandumokkal, mint például 4-anilino-3-metil-amino-l-butanollal, 2-amino-l, 1—difeniI-3—metil-butanol-1—gyei és hasonlókkal kombinálva. A redukciós eljárásban például oldószert alkalmazhatunk és a reakció hőmérsékletét a választott redukciós módszernek megfelelően választjuk meg. Ál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
