199687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E1-származékokat tartalmazó transzkután gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199687 B A találmány tárgya eljárás hatóanyagokként prosztaglandin El-származékokat (PGEl-származékokat) tartalmazó, transzkután beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A DË-A-27 53 986 számú német szövetségi köztársaságbeli és a megfelelő US-A-4 205 178 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet 6-keto-prosztaglandin El-származékokat, elsősorban a 6-keto-PGEl-metil-észtert. Ezeknek a vegyületeknek számos biológiai és farmakológiai hatását ismertették. A kezelendő, különféle fajta betegségekhez különböző beadási módokat javasoltak, így orális, intravénás, szubkután, intraartériás, bukkális, rektális és intravaginális beadást. A helyi alkalmazást ismertetik a bőrsérülésekkel vagy bőrbetegségekkel kapcsolatban, a sérülés vagy betegség helyén vagy ehhez közel. 6-keto-prosztaglandin E1 -származékokat ismertet a DE-A-28 40 032 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás is, amelyben a szerzők a farmakológiai aktivitás és beadás különféle formáira is utalnak. A prosztaglandin El (PGE1) és a.6-keto-prosztaglandin El (6-k-PGEl) többféle betegség kezelésére alkalmazható. Ezek a betegségek a perifériás elzáródásos betegségek, szövődmények az érelmeszesedésben, így a Meniére-féle betegség vagy a hallás heveny elvesztése, héveny miokardiális infarktus, nem-stabil angina pectoris, heveny ischemiás rohamok, impotencia, bronchiális asztma, csökkent hajnövekedés és veseátültetést követő szervkivetés [H. Sinzinger and W. Rogatti: Prostaglandin El in atherosclerosis, Springer verlag Berlin-Heidelberg-New York, 1986; S. Schrey: PGE1, Therapie der arteriellen Verschlusskrankheit, Universitätsdruckerei and Verlag Dr. C. Wolf und Sohn, Munich, 1981], A PGEl-et használják krónikus artériás elzáródásos betegségek kezelésére a III. és IV. fázisban. Az ilyen állapotban intraartériás vagy intravénás infúzióra van szükség, amelyet erősen korlátoz az, hogy ha PGEl-et használnak, az infúzió nemcsak megterhelést jelent a betegnek, de az artériás vérzés kockázatával is jár. Az ambuláns betegellátásban folyamatos kezeléshez a beadás egyik módja (i.a. és i.v.) sem felel meg. Ezeknél a betegeknél azonban legtöbbször a hosszú ideig tartó beadás lenne a legmegfelelőbb. A PGE1 orális beadása mindig problematikus, mivel igen kis bioalkalmassága használhatatlanná teszi ilyen felhasználásra vagy a tipikus nemkívánatos hatások (émelygés, hányás, hasmenés) korlátozzák használatát, mivel a gyógyszer nagy koncentrációban van jelen a gyomor-bél traktusban, ha orálisan alkalmazzák. Az US-A-4 254 145 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban utalás található PGE2-származékok transzkután úton való beadhatóságára. Ezek a PGE2-1 2-származékok a természetes prosztánsavtól igen eltérő szerkezetűek, és a szakemberben azt a benyomást keltik, hogy a transzkután beadhatóság feltétele az alsó oldallánc drasztikus módosítása. Megjegyzendő, hogy a PGE2 transzkután alkalmazása hatástalannak bizonyult. A szakirodalom alapján tehát semmiképpen sem volt várható, hogy karboxicsoporton észterezett PGE1-származék transzkután beadása hatékonyan megvalósítható. A PGEl-származékokat, amelyeket mint farmakológiásan hatásos szereket transzkután beadásra fejlesztettünk ki, a bőr abszorbeálja, majd ezután hidroláz segítségével prosztaglandin-El-re vagy 6-keto-PGElre és alkoholra hasítja. A PGE1-származékok így betöltik a „Pro-Drug" fogalom kívánalmait, és elkerülik a PGE1 és 6-keto-PGE1 hátrányait, amelyek fellépnek, ha ezeket artériásán, intravénásán vagy orálisan adják be. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként (I) általános képletű prosztaglandin El-származékokat — a képletben R, hidrogénatom (PGE1) vagy a szénatommal karbonilcsoportot képez (6-k-PGEl) és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport — tartalmazó transzkután gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1. ábra a PGE1 és a PGE1 -etil-észter felszívódási arányát szemlélteti, amit a transzkután beadást követő, kumulálódó vizeletkiválasztással határoztunk meg. Az (I) általános képletben az alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport. A csoportok toxicitását tekintve, R2 a legelőnyösebben etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal, PGE1 és 6-k-PGE1 észterezésével állítjuk elő. A metil- és etil-észtert például úgy állítjuk elő, hogy a vegyületeket diazometánnal vagy diazoetánnal reagáltatjuk (Ch. J. Sih et al.: J. Am. Chem. Soc., 97, 857—865 (1975)]. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók keringési elégtelenségek, például az agy, a szív és a végtagok keringési elégtelenségeinek kezelésére,' a vérlemezkék aggregációjának (trombocita-aggregációnak) és impotenciának a gátlására és allergiás reakciók, így bronchiális asztma, a szervátültetést követő szervkivetés és csökkent hajnövekedés kezelésére. Az agyi vérellátás defektusainak tipikus példái az átmeneti agyi ischémia, a hallás heveny elvesztése, a keringési elégtelenségek által előidézett szédülés és az ischémiás rohamok. A miokardiális vérellátás elégtelenségeinek tipikus példái az angina pectoris és a szívizom infarktus. A végtagok vérellátásának tipikus elégtelenségei például a perifériás artériás keringési elégtelenségek az érelmeszesedésben és a Raynaud-féle betegségben és a Raynaud-szindróma. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
