199510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktagardin bázisos monokarboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199510 B a) Az 1,7-dibenzilidén-dietilén-triamin előállítása 4 mmól dietilén-triamint reagáltatunk 12 mmól benzaldehiddel 100 ml etanolban, szobahőmérsékleten. Ha a reakció befejezettnek tekinthető, a reakcióelegyet lehűtjük, kis térfogatra töményítjük be és a kicsapódó terméket szűréssel kinyerjük. b) A (IV.) vegyület előállítása 1 mmól aktagardint és 4 mmól 1,7-dibenzilidén-dietilén-triamint 100 ml DMF-ben oldunk, és keverés közben, csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadjuk 2,5 mmól DPPA 20 ml DMF-fel-elkészített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 0—5°C között tartjuk, majd 6 órán át 5°C-on és egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 500 ml éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 100 ml éterrel mosunk és újra feloldunk 500 ml 45:45:10 (térf./térf./ /térf.) n-butanol:víz:metanol elegyben. A szerves réteget elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk és vákuumban 50°C-on kis térfogatra töményítjük be. Éter hozzáadására szilárd anyag csapódik ki; ezt összegyűjtjük, és éterrel mossuk. Ebből a nyers anyagból 1 g-t feloldunk 85:15 (térf./térf.) acetonitrikpH 8 0,01 mól foszfátpuffer elegyben és a kapott oldatot felvisszük egy szilikagéi oszlopra (200 g, 0,2—0,06 mm), amelyet a következő összetételű (térf./térf.) acetonitril.pH 8 0,01 mól foszfátpuffer elegyekkel eluálunk: a) 0,2 1 85:15; b) 0,4 I 80:20; c) 0,8 1 75:25; d) 0,8 1 70:30; e) 0,8 1 65:35. Kb. 50 ml-es frakciókat szedünk és az aktív frakciók kimutatására ezeket TLC-vel követjük, S. pyogenes C 203 alkalmazása mellett. Az aktív vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, hozzáadunk 1 térfogat n-butanolt és az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, amig a butanolos oldat marad vissza. A maradék butanolos oldatot háromszor mossuk vízzel, majd kis térfogatra töményítjük be. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás és szükség esetén hűtés után szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és egy éjjelen át kb. 50°C-on vákuumban szárítunk. 1 g ilyen terméket — amely a cím szerinti vegyület .dibenzilidén-származékával azonos — 200 ml 9:1 0,1N HC1:DMF (térf./ /térf.) elegyben, szobahőmérsékleten oldunk, keverés közben. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után 250 ml n-butanolt adunk hozzá, a vizes réteg pH-ját 3%-os vizes NaHCOj oldattal 7,0-ra állítunk be, a szerves réteget elkülönítjük és kis térfogatra töményítjük be. Éter hozzáadására szilárd anyag váliK ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és szilikagéi oszlopon (0,2—0,06 mm) tisztítunk. Az eluálást acetonitrihpH 8 31 0,01 mól foszfátpuffer eleggyel végezzük, az előbbiekben a dibenzilidén-származékra leírtak szerint. A fizikokémiai adatokat az 1., 2. és 3. táblázatban tüntetjük fel. 3. példa A (VIII.) vegyület előállítása, egy másik módszerrel 1 mmól aktagardint és 4 mmól ciklopentil-piperazin-dihidrokloridot 100 mi DMF-ben oldunk és az oldathoz keverés közben 10 mmól trietilamint adunk, miközben hőmérsékletét 0°C-ra csökkentjük. Ezután csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadjuk 2,5 mmól DPPA 20 ml DMF-fel elkészített oldatát, miközben a hőmérsékletet 0—5°C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően 6 órán át kb. 5°C-on és egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 500 ml éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 100 ml éterrel mosunk és újra feloldunk 500 ml 45:45:10 n-butanol:víz:metanol elegyben. A szerves réteget elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk és vákuumban 50°C-on kis térfogatra töményítjük be. Éter hozzáadásával ezután kicsapjuk a szilárd anyagot, amelyet összegyűjtünk és éterrel mosunk. 1 g ilyen nyers anyagot 60 ml 85:15 (térf./térf.) acetonitril: :pH 8 0,01 mól foszfátpuffer elegyben oldunk és a kapott oldatot felvisszük egy szilikagéi oszlopra (200 g, 0,2—0,06 mm). Az eluálást a következő összetételű (térf./térf.) acetonitril:pH 8 0,01 mól foszfátpuffer elegyekkel végezzük: a) 0,2 1 85:15; b) 0,4 I 80:20; c) 0,8 1 75:25; d) 0,8 1 70:30; e) 0,8 1 65:35. Kb. 50 ml-es frakciókat szedünk és az aktív frakciók azonosítására TLC-vel követünk, S. pyogenes alkalmazásával. Az aktív vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, 1 térfogat n-butanollal hígítjuk és az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, amíg a butanolos oldat marad vissza. Ezt a maradék butanolos oldatot háromszor mossuk vízzel, majd kis térfogatra töményítjük be. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás és szükség esetén hűtés után szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk, éterrel mosunk és egy éjjelen át kb. 50°C-on vákuumban szárítunk. A kapott vegyület fizikokémiai jellemzőit az 1., 2. és 3. táblázatban tüntetjük fel. 4. példa A (III.b) vegyület — aktagardin-3,3-dimetilamino-I-propilamid-monokarboxamid-hidroklorid — előállítása 1 mmól (Ill.a.)-t 200 ml vízben oldunk és az oldathoz keverés közben, csepegtetve hozzáadunk 10 ml 0,ln HCl-t, miközben 5°C-ra hűtjük. A kapott oldat pH-ját kb. 5-re állítjuk be és 400 ml n-butanollal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük és 35°C-on vákuumban kis térfogatra töményítjük be. Éter hozzáadására a cím szerinti szilárd 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
