199505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 17-es helyzetben 3-,4-vagy 6-tagú spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199505 B 2 g fentiekben előállított terméket 40 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 2 g Amberlite IRC 84 gyantát (Rohm Haas termék) és a reakcióé legyet 7 órán keresztül reflux hőmérsékleten forraljuk inert atmoszférában. Szobahőmérsékleten a gyanta-termék elegyet elválasztjuk, etanolla! majd metilén-kloriddal öblítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 1,194 g kívánt terméket kapunk. Op.: 154°C. 99,8%-os etanolból kétszer átkristályosítjuk, így a termék 160°C-on olvad. ÍR spektrum (CHCl3) C=0: 1653 cm-1 C=C: 1602 cm“1 aromás fl556 cm 1 U493 cm-1 UV spektrum (EtOH) max. 260 nm e= 16,500 max. 30Ö nm e=20,100 NMR spektrum (CDC13) 5,77 ppm: H4 2,46 ppm: S-CH3 0,44 ppm: Hlg 4,3—4,5 ppm: H21 7,12 ppm:' 7 io __m, aromás 7,lo ppm: 3. példa ( 17S) -11 -béta- [4-(dimetil-amino)-fenil] -3’,4’, 5’,6’-tetrahidro-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’(2H)pirán)-3-on A lépés 5-alfa,17-béta-dihidroxi-l 1 -béta- [4-(dimetil-amíno) rfenil] - 17-alfa- (4-hidroxi-1 -butinil)-ösztr-9-én-3-on ciklikus (1,2-etándiil)-acetálja 5 g kálium-terc-butilátot 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —5°C-ra hűtjük és 5 perc alatt hozzáadunk 1,9 g 5-alfa-hidroxi-11-béta-[4-(dimetil-amino)-fenil]-ösztr-9-én-3-on ciklikus (1,2-etán-diil)-etált. Az elegyet 10 percig kevertetjük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 2,4 cm3 3-butinol 20 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd egy órán át kevertetjük és 200 cm3 telített mononátrium-foszfát oldatba öntjük. Ezután a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékét, majd 1%-os ammóniát tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. 1,775 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum *(CDC13 -+- 1 csepp C5D5N) 2,90 ppm: dimetil-amino H-ja 3,97 ppm: etilén-dioxid H-ja 0,5 ppm: H,g 3,73 ppm: CH2-OH 6,62—7,04 ppm: aromás B lépés 11 -béta- [4- (dimetil-amino) -fenil] -17-béta-hidroxi- 17-alfa-(4-hld roxi-butll )-ösztra-4,9-dién-3-on 871 mg fentiekben kapott terméket 40 cm3 metanolban 0,4 g aktív szenes palládium je11 lenlétében hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 cm3 10% - os ecetsavval felvesszük és 1 órán keresztül 45°C-on kevertetjük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. 640 mg kívánt terméket kapunk. IR spektrum (CHC13) C=0 1654 cm-1 1612 cm-1 (6) képi. cs. 1561 cm-1 U518 cm“1 OH 3615 cm"1. NMR spektrum (CDCI3) 2,9 ppm: (6) képletű csoport 4.33 ppm: Hn 0,57 ppm: H,8 5.73 ppm: H4 3,67 ppm: CH2OH 6,65 és 7,02 ppm: aromás. C lépés ( 17S)-11 -béta- [4-(dimetil-amino) -fenil] - -SVl’.ö’.ó’-tetrahidro-spiro (ösztra-4,9-dién- 17,2’(2H) -pirán) -3-on 788 mg előző lépésben kapott terméket 15 cm3 vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,5 g tozil-kloridot és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 cm3 jeget adunk a reakcióelegyhez és 14,5 cm3 tömény sósavval semlegesítjük azt. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid/aceton 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk és így 0,2 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CDC13) 2,90 ppm: dimetil-amino H-ja 4.33 ppm: H,, 0,53 ppm: H,g 3,46 és 3,74 ppm: -CH20 5.74 ppm: H4 7,02 és 6,64 ppm: aromás. 4. példa ( 17S) -11 -béta- [4- (dimetil-amino)-fenil ] -spiro— (ösztra-4,9-dién- 17,2’-oxirán) -3-on A 2. példa B lépése szerint járunk el; 2,42 g 11 -béta- [4-(dimetil-amino)-fenil] -5-alfa-hidroxi-spiro(ösztr-9-én-17,2’-oxirán)-3-ön ciklusos (l,2-etán-diil)-acetálja és Amberlite IRC 84 a kiindulási anyag. Lehűlés után a gyantát leszűrjük, 60 cm3 etanollal öblítjük és szárazra pároljuk az oldatot. A maradékot 30 cm3 izopropil-éterrel eldörzsöljük, 40°C-on. Az elegyet jégre öntjük, elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és így 0,844 g kívánt terméket kapunk. Az anyalúgból még további 0,273 g terméket lehet kinyerni. Op.: 228°C. Szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítjuk az anyagot, eluálószerként 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
