199505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 17-es helyzetben 3-,4-vagy 6-tagú spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199505 B és luteális elégtelenség kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületeket tehát gyógyszerként lehet alkalmazni elsősorban a glukokortikoidok másodlagos hatásai ellen, szintén alkalmazhatók a glukokortikoidok hiperszekréciója miatti zavarok ellen, nevezetesen általában az öregedési jelenségek ellen és különösen á magas vérnyomás, az ateroszklerózis, a csontritkulás, a cukorbetegség, az elhízás, valamint immundepreszszió és az álmatlanság ellen. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket amelyek antiandrogén tulajdonságokkal rendelkeznek, különféle hipertrófiák kezelésénél, valamint a prosztatarák, a hiperandrogénia, a vérszegénység, a rendellenes szőrburjánzás és az akné kezelésénél lehet felhasználni. . Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül proliferáció ellenes hatással is rendelkeznek, és ezáltal felhasználhatók a hormonfüggő rákok kezelésében, így elsősorban az emlőkarcinomák és azok áttételeinek kezelésében. Ezek révén a tulajdonságok révén a vegyületek a jóindulatú daganatok kezelésében is felhasználhatók. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek ösztrogén és/vagy antiösztrogén tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az antiösztrogén tulajdonságok révén ezek az ösztrogénfüggö rákok kezelésénél alkalmazhatók. Az ösztrogén tulajdonságok révén, amelylyel bizonyos (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek, ezek a vegyületek a tuszőhormon elégtelenséggel kapcsolatos zavarok kezelésénél is alkalmazhatók. Ilyenek például az amenorrhea, a diszmenorrhea, az ismételt vetélés, a premenstruális zavarok, valamint a menopauzával kapcsolatos zavarok. Ezek a gyógyászatilag alkalmas, vagyis az alkalmazott dózisban nem toxikus (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerként használhatók. A találmány szerint előállított gyógyszerek közül különösképpen megemlítjük a korábban felsorolt előnyös (I) általános képletű vegyületeket, és ezek közül is elsősorban a két következő vegyületet: — ( 17R) -11 -béta- (4-(dimetil-amino) -fenil] --spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3^on, — ( 17R) -11 -béta- [4-(dimetil-amino) -fenil] --spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on. A hasznos dózis a kezelendő betegségtől és az adagolás módjától függ; például 10 mg és 1 g/nap között változhat felnőttnél orális adagolás esetén. A fentiekben definiált (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk, amelyek hatóanyagként egy vagy több ilyen vegyületet tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk az emésztőcsatornán, paren-3 terálisan vagy lokálisan. Az adagolási formáik lehetnek a következők: egyszerű tabletta, drazsé, gélszerű tabletta, granulátum, kúp, valamint injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek; mindezeket a szokásos módon készíthetjük el. A gyógyszerkészítmények előállításakor az egy vagy több hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, Iaktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, valamint különféle nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló szerekkel és tartósítószerekkel keverjük össze. A találmány szerinti eljárással új ipari vegyületeket állíthatunk elő, amelyek a (II’) általános képletnek felelnek meg, a képletben R,, R2 és K jelentése a fenti és X’ jelentése -(CH2)„i-csoport, ahol ni értéke 2 vagy 4. A (II’) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben X’ jelentése -(CH2)„i-csoport, ahol ni értéke 2 vagy 4, ciklizáló reagenssel reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket a (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő úgy, hogy azokat a H-C=C-(CH2)OH vagy CH3C02Alk képletű vegyületekkel erős bázis jelenlétében reagáltatjuk (Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport). Kívánt esetben a kapott izomerelegyet szokásos módon, például kromatográfiával elválaszthatjuk: A kapott vegyületeket, amelyek képletében a gyűrű szerkezete (D-l) vagy (D-2) általános képletű csoport, abban az esetben, amikor a (D-l) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekről van szó, a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben X’ jelentése -(CH2)Bi-csopot, ahol ni jelentése 4, részleges vagy teljes hidrogénezésnek vetjük alá. A (D-2) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket redukálószerrel reagáltatjuk és így olyan (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely képletben X’ jelentése (CH2)2-. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése (CH2)-, úgy állíthatók elő, hogy (V) általános képletű vegyületeket trimetil-szulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében. Az ilyen típusú termékek előállítására szolgáló eljárást az EP 0 192 598. számú európai szabadalmi leírás ismertet. A (II’) általános képletű vegyületeket a következőképpen is előállíthatjuk: Egy (VI) általános képletű vegyületet vagy egy H-C=C-(CH2)2OH képletű vegyülettel reagáltatunk és így egy olyan vegyületet állítunk elő, amely a fenti (D-l) kép-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85
