199503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxi-ellipticin-glikozidok előállítására

HU 199503 B

7

8

Kolonna: Shim-pack CLC-ODS

15 cmX6 mm átmérő, Mozgó fázis: acetonitril/0,02 M

NaHjP04XH3P04 puffer=l:5,

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc, vagy

Mozgó fázis: acetonitril/0,02 M

NaH2P04X H3P04 puffer=l:4,

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc

A kapott vegyület fizikokémiai tulajdonságai a következők:

Olvadáspont: >250°C (bomlik),

/alfa/J,2 * * * * * 8”0: -230° (C=0,20, H20),

IR spektrum (KBr, cm~‘):3250, 1640, 1600, 1400, 1420,1220, 1200, 1150,1090 1060, 810,

UV spektrum (lambda^0', nm): 227 (el4000), 249 (e23000), 267 (e25000), 282 (822000), 324 (e52000), Tömegspektrum (SIMS, m/z): 395 /C22H23H205/+.

NMR spektrum (DMSO-d6, Ô ppm): 2.85 (3H, s) 3.65 (1H, m) 3.90 (3H, m) 4.08 (1H, d) 5.12 (1H, d) 5.24 (1H, d) 5.61 (1H, d) 5.74 (1H, d, J=8.5 Hz, 1-H) 7.18 (1H, dd, J=2, 9 Hz) 7.55 (1H, d, J=9 Hz) 7,86 (lH,d,J=2Hz) 8.51 (2H, ABq) 9.45 (1H, brs) 10.03 (1H, s) 12.08 (IH, brs)

•Belső standardként a CD2HSOCD3 proton kémiai eltolódását (Ô 2,50) használjuk. Elemanalízis a C22H23N2OsBrX2H2Ó összegképlet alapján:

számolt: C 51,67% H 5,32% N 5,48%, talált: C 51,57% H 5,31% N 5,40%.

2. példa

2-béta-D-xilofuranozil-9-hidroxi-ellipticinium-bromid előállítása

201 mg 2-(2,3,5-tri<-0-benzoiI-béta-D-xilofuranozir-9-metoxi-ellipticinium-bromidhoz

hozzáadunk 12 ml 47 tömeg%-os vizes hidrogén -bromi d oldatot, és a kapott elegyet viszszafolyató hűtővel 50 percig nitrogén gáz atmoszférában hevítjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, szűrjük, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 12 ml vizet, és a reakcióelegyet 30 percig jégbe hűtjük. A kapott csapadékot leszűrjük, majd 2,5 ml jeges vízzel mossuk. Ezután az így kapott csapadékot szárítjuk, majd metanol-etil-acetát keverékből átkristályosítjuk. 82 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 71%.

A kapott vegyület fiziko-kémiai tulajdonságai a következők:

5

10

15

20

25

30

kristály-forma

fajlagos infravörös (KBr, cm-1)

ultraibolya abszorbció (Cof. nm)

tömegspektrum (SIMS, m/z)

NMR spektrum (DMSO D/6 ppm-ben)

3270, 1650, 1600, 1480, 1430, 1390, 1220, 1100, 840, 810, 720

226 (e 17000)

268 (e 26000)

280 (e 23000)

322 (e 52000)

395 (C22 H23 N2 05/ 2.83 (3H, s) 3.26 (3H, s) 3.96 (2H, m) 4.15 (1H, d) 4.34 (1H, s) 4.49 (1H, q) 5,14 (1H, brs) 5.79 (1H, brs) 6.39 (1H, brs)

6.30 (1H, s, l’-H)

7.17 (1H, dd, J= —2,9 Hz) 7.53 (1H, d, J=9 Hz) 7.83 (1H, d, J=2 Hz) 8.48 (1H d, J=7,5 Hz) 8.61

(1H, d, J=7,5 Hz) 9.52 (1H, Brs) 10.10 (IH, s) 12.07 (1H, brs)

Belső standardként a CD2HSOCD3 proton kémiai eltolódását (6 2,50) használjuk.

amorf, sárgás, narancs színű por forgatóképesség-{-140° (C=0,22)

abszorbció

Hatásvizsgálat

A 9-hidroxi-elIipticin-glikozidok daganat- 35 ellenes hatását vizsgáltuk egér kísérleti L-1210 tumor segítségével.

(I) Alkalmazott állatok:

BDF, 6 hetes, nőstény egerek, átlagos testtömegük 17—18 g, csoportonként 6 egér. 40 (II) Alkalmazott tumor:

L1210 (egér limfoid leukémia sejtek) 105 sejt/ /egér, intraparetoneális injekció (ip).

(III) A minta adagolásának módja:

L 1210-t fecskendezünk intraperitoneáiisan az egerekbe, majd a vizsgálandó mintát 5 na- 45 pon keresztül naponta egyszer adagoljuk. Az első adagot 24 órával az L 1210 sejtek beadagolása után adjuk.

(IV) A hatást az alábbi módon vizsgáljuk: 50 A minta hatásosságát úgy fejezzük ki, hogy

a kezelt csoport átlagos túlélési napjait a kontrollcsoporttal összehasonlítva megállapítjuk a növekedett életszakaszt (ILS%).

kezelt csoport átlagos túlcc élési ideje napokban

ILS%=/------------------------------------1/X100

kontroll csoport átlagos túlélési ideje napokban

Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.

5