199503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxi-ellipticin-glikozidok előállítására
HU 199503 B A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 9-hidroxi-ellipticin-glikozidok előállítására, a képletben A jelentése 4—6 szénatomos aldózcsoport, az % - A kötés glikozid kötés az ellipticin 2-helyzetű nitrogénatomja és a cukor 1-helyzetű szénatomja között. A vegyületeknek különösen a rosszindulatú tumorokkal szemben erős daganatellenes hatásuk van, ezért daganatellenes szerként használhatók. A piridokarbazol alkaloidok, például az ellipticin, azaz az 5,ll-dimetil-6H-pirido[4,3- -bjkarbazol (amikor az (A) általános képletben R jelentése hidrogénatom), a 9-metoxi-ellipticin (amikor az (A) általános képletben R jelentése metoxicsoport), és a 9-hidroxi-eliipticin (amikor az (A) általános képletben R jelentése hidroxilcsoport), többek között az Aspidospermina és az Ochrosia levelében lévő alkaloidként ismertek. A közelmúltban jelent meg J. Rouess és munkatársai közleményében, a Bull. Cancer (Paris), 58, 437—441 (1981) irodalmi helyen, hogy a (B) képletű 2-N-metil-9-hidroxi-ellipticiniumacetát emlőrák ellen hatásos. R.W. Guthrie és munkatársai a J. Medicinal Chemistry, 18(7), 755—760 (1975) helyen megjelent közleményéből ismeretes, hogy az ellipticin és a 9-metoxi-ellipticin tumor-ellenes hatást mutat kísérleti állatoknál, egér limfoid leukémia L-1210 és szarkoma 180 (szilárd) esetén. Az 58—35196. számú japán vizsgált közzétételi iratból (Kokoku) és az 1 436 080. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, hogy a 9-hidroxi-ellipticin egér limfoid leukémia L-1210 ellenes hatása mintegy 100—1000-szerese a 9-metoxi-ellipticin ilyen hatásának. Amint említettük, a piridokarbazol vázzal rendelkező vegyületek azért hasznosak, mert daganatellenes hatásuk van. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása igen sok tanulmányban szerepel, ilyen például L.K. Dalton és munkatársai: Aust. J. Chem. 20, 2715—2727 •(1967), A.H. Jackson és munkatársai: J. Chem Soc. Perkin I, 1698—1704 (1977), Lallemand és munkatársai: Tetrahedron Letters, 15. szám . 1261—1264 (1978) helyen publikált munkája és a 9445. számú európai szabadalmi leírás is ezzel foglalkozik. Továbbá, a 4 434 290. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti bizonyos szubsztituensekkel helyettesített piridokarbazol vázas vegyületek hatásosak az egér limfoid leukémia L-1210 ellen. Sem az ellipticint, sem a 9-metoxi-éllipticint és a 9-hidroxi-ellipticint nem alkalmazták azonban még klinikai daganatellenes szerként. Ennek — többek között — az az oka, hogy ezeknek a vegyületeknek igen rossz a vízoldhatósága. Az 58—222087. számú japán nem vizsgált közzétételi iratban (Kokai) ugyan javasolják a 2-alkil-9-hidroxi-ellipticiniumsók 1 9 oxidációját annak érdekében, hogy áminosavakat, oiigopeptideket, nukleotidokat vagy nukleozidokat vigyenek be a váz 10-helyzetére, ezeknek a vegyületeknek azonban nincs meg a kívánt élet-meghosszabító hatásuk az egér limfoid leukémia L 1210-zel szemben. A fent említett problémák megoldására számos vegyületet szintetizáltunk, amelyek az ellipticin-származékok 2-helyzetű nitrogénjéhez glikozid kötéssel kapcsolódó különféle cukrokat tartalmaznak, ezek. között találhatók az említett (I) általános képletű vegyületek is (lásd még a 61—37799. számú japán és az EP—A—0173462. számú európai nem vizsgált szabadalmi közzétételi iratot). Ez utóbbi iratban azonban bonyolult, több lépésből álló reakciósorozatot ismertetnek. Az (I) általános képletű vegyületet 4 lépésben állítják elő a 9-O-védett ellipticinszármazékból, míg a találmány szerinti eljárásnál ez 2 lépéssel megoldható a tömény hidrogén-bromid oldat használata révén. A jelen találmány célkitűzése, hogy javítson a technika ismertetett állásán, és eljárást javasoljon a kiváló daganatellenes hatású 9-hidroxi-ellipticin-glikozidok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (V) általános képletű vegyületek hidrolízise 1 lépésben elvégezhető, szemben az eddigi 4 lépéssel. A találmányt és előnyeit részletesen ismertetjük a következőkben. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 9-hidroxi-ellipticin-glikozid előállítására. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű ellipticin-glikozid-származékot, ahol a képletben R1 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, B jelentése a cukormolekulában lévő hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett 2—9 szénatomos acilcsoportot tartalmazó acilezett 4—6 szénatomos aldózcsoport, vagy a cukorrészben lévő hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett benzilcsoportot tartalmazó benzil-4—6 szénatomos-aldóz-csoport, tömény hidrogén-bromid sav oldattal való melegítéssel savas hidrolízisnek vetjük alá. Kísérleteket végéztünk számos gyógyászatilag hatásos ellipticin-származék előállítására, közben megfigyeltük az ellipticin daganatellenes hatását, és megkíséreltük az ellipticin vázas vegyületek igen rossz vízoldhatóságát növelni. Ebből a célból kíséreltük meg cukorrész bevitelét ellipticin-származékba. Egy (IV) általános képletű cukormoleklát B-Br (IV), ahol a képletben B jelentése megegyezik a fent megadott jelentéssel, és a B és Br közötti kötés 1-helyzetű szénatom és brómatom közötti kötést jelent, tgy (Hl) általános képletű ellipticin-származekkal, a képletben 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
