199501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidin 5'-észter-származékai és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199501 B A találmány tárgya eljárás 3’-azido-3’-dezoxitimidin gyógyászatilag elfogadható új 5’-észter-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással nyert új vegyületek alkalmasak emberi retorvírus fertőzések kezelésére és megelőzésére. A retorvírusok az RNS vírusok egy alcsoportját képezik, melyek, hogy megismételjék önmagukat, előbb „fordítottan át kell írni“ az RNS-ek genomjait DNS-é (az „átírás“ szokásosan az RNS szintézisét írja le DNS- ból). Amint DNS formájában a vírusgenom a gazdasejt genomjával egyesül, kedvező helyzetet teremt a gazdasejt átíró/átfordító mechanizmusának működéséhez, hogy önmagát megismételje. Egyesüléskor a vírus DNS a gazda DNS-től gyakorlatilag nem megkülönböztethető, és ebben az állapotában a vírus addig létezhet, amíg a sejt él. Minthogy ilyen formában gyakorlatilag megtámadhatatlan, minden kezelésnek az életciklus más állapotára kell irányulnia, és szükségképpen, addig kel! folytatódnia, míg minden vírushordozó sejt el nem hal. A HTLV-I és HTLV-1I mindegyike retorvírus, és emberi leukémiát okozó szerként ismert. A HTLV-I fertőzés rendkívül széles körben elterjedt és az egész világra kiterjedően, minden évben számos haláleset neki tulajdonítható. A retorvírus egy faját mostanában reprodukálhatóan az AIDS-ben (Acquired Immune Deficiency Syndrome) szenvedő betegekből izolálták. Miközben a vírust messzemenően jellemezték, annak mindmáig elfogadott neve nincs, így általában vagy mint emberi T-sejt limfotropikus vírus III (HTLV-III), AIDS-el társult retorvírus (ARV), vagy mint limfadenopátiával társult vírus (LAV) ismert. Előre bocsátjuk, hogy amíg a vírusnak nemzetközileg elfogadott neve nincs, addig immun* hiány vírusként (AIDV) jelöljük. Ezt a vírust (a következőkben AIDV) különösen képesnek tartották az OKT4 felületi markert hordozó T-sejtek fertőzésére és elpusztítására, és most általában az AIDS kórokozójának fogadják el. A beteg fokozatosan elveszti ezt a T-sejt készletét, felborul az immunrendszer általános egyensúlya, csökken a más fertőzésekkel szembeni leküzdőképesség, és eleve hajlamossá teszi a fertőzésre, mely gyakran végzetessé válik, fgy az AIDS áldozatok halálának valódi oka a könnyű fertőződés, mint a tüdőgyulladás, vagy a vírus által előidézett rák, és nem az AIDV fertőzés egyenes következménye. Mostanában az AIDV vírust más szövettípusokból szintén kinyerték, beleértve a T4- markert viselő B-sejteket, a makrofágokat és a nem vérből származó szöveteket a központi idegrendszerben (CNS). Ez utóbbi fertőzést a klasszikus AIDS szimptómában szenvedő betegekben felismerték, mely fokozatos demielizációval társul, sorvadáshoz és olyan 1 2 szimptómákhoz vezet, mint amilyen az enkefalopátia, fokozatos dizartria, atakszia és a dezorientáció. Az AIDV fertőzésnek legalább négy klinikai megnyilvánulása van. A kezdeti „hordozó“ állapotban a fertőzés egyetlen indikációja az anti-AIDV antitest jelenléte a véráramban. Az a nézet, hogy ez a „hordozó“ a fertőzést átadni képes, például vérátömlesztéssel, nemi érintkezéssel vagy injekcióstű használatával. A hordozó állapot gyakran sohasem jut el a második állapotba, melyet a tartós általános nyirokcsomó-megbetegedés (PGL) jellemez. Jelenlegi vélemény az, hogy a PGL betegek mintegy 20%-a a sokkal előrehaladottabb „AIDS-el rokon tünetcsoport“ként ismert (ARC) állapotba jut. Az ARC-ai társult fizikai tünetek: az általános gyengeség, a hőmérsékletemelkedés és a krónikus fertőzés. Ezek az állapotok szokásosan a végső halálos AIDS állapotba jutnak, amikor a beteg a fertőzés kivédésének képességét teljesen elvesztette. Ezen humán retorvírusok és mások létezését csak nemrég ismerték fel, és a betegségek, melyekkel ezek társulnak, fenyegető veszélyt jelentenek, ezért égetően sürgőssé vált ezen vírusok elpusztítására megfelelő módszert kifejleszteni. Az AIDS „gyógyítására“ különböző gyógyszereket javasolnak. Ilyenek az antimonio-wolframát, a szuramin, a ribavirin és az izoprinozin, melyek vagy valamennyire toxikusak, vagy említésre méltó retrovírus-ellenes aktivitást nem mutatnak. Amint az AIDV genom a fertőzés után a gazdasejt DNS-éve! egyesül, ebben az állapotában gyakorlatilag nem leküzdhető, ezért ez addig létezhet, amíg a gazdasejt életben van, miközben újabb fertőzést is okozhat. így az AIDS bármilyen kezelése hosszú ideig, talán egész életen át tarthat, melyhez elfogadható toxicitású anyagok lennének szükségesek. Különböző retrovírusok, például Friend Leukaemia Vírus (FLV), a murin-retrovírus elleni vegyületek tesztelését irodalmak írják le. Például Krieg és mtsai (Exp. Cell. Res. 116, 21—29 (1978)), a 3'-azido-3’-dezoxitimidint in vitro vizsgálatokban FLV-vet szemben találták aktívnak és Ostertag és mtsai (Proc. Nat. Acad. Sei. 71, 4980—85 (1974)) az FLV-vel szembeni vírusellenes aktivitás és sejttoxieitás hiánya alapján megállapították, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin a „DNS vírusok okozta betegségek gyógyászati kezelésében a bróm-dezoxiuridint kedvező eredménnyel helyettesítheti“. Bár De Clerq és mtsai (Biochem. Pharm. 29, 1849—1851 (1980)) hat évvel később, az ő tesztjüket alkalmazva, megállapították, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin egyik vírussal szemben sem rendelkezik észrevehető aktivitással, beleértve a tehénhimlőt, a HSVI-t és a Varicella Zoster Virus-t (VZV). Glinski és mtsai (J. Org. Chem. 38, 4299—4305 (1973)) a 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
