199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
5-(2-klór-etil)-2\5’-dideoxi-5’- [2-(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -uridin; 5’-benzamido-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin; 5- (2-kIór-etil) -5’- [2- (2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-uridin; 5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin; 5’- [2(RS) -(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] - -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin és 5-acetil-5’- [2-(2,6-dikIór-fenil)-acetamido] - -2’,5’-dideoxi-uridin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket és tautomerjeiket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben R\ R2, R3, R5, m és X jelentése a fent megadott — vagy tautomerjét, mimellett a fenti vegyületekben adott esetben jelenlevő 4-amino-csoport kívánt esetben védett formában lehet jelen, valamely (III) általános képletü karbonsav — a képletben R4 és Y jelentése a fent megadott — reakcióképes származékával reagáltatunk és a termékben adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk; vagy b) X helyén =0 csoportot és R2 helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén valamely, X helyén =0 csoportot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét acilezzük; vagy c) X helyén =0 csoportot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén, egy X helyén =0 csoportot és R2 helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét deacilezzük; vagy d) Y helyén (a) általános képletü csoportot, Z helyén SO vagy S02 csoportot tartalmazó és n=l értéknél megfelelő (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén, egy Y helyén (a) általános képletü csoportot, Z helyén kénatomot tartalmazó és n=l értéknél megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét oxidáljuk; és/vagy e) kívánt esetben valamely, az R4 csoportban levő reakcióképes helyettesítőt funkcionális átalakításnak vetünk alá. Az a) eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokban (azaz a citidinszármazékokban) jelenlevő 4-amino-csoport könnyen lehasítható védőcsoporttal (elsősorban benzoilcsoporttal) megvédhető. A (III) általános képletü karbonsavak reakcióképes származékaiként bármely szokásos reakcióképes savszármazék tekintetbe jöhet, így pl. savhalogenidek, savanhidridek vagy a sav diciklohexil-karbodiimiddel vagy más hasonló aktiváló reagenssel aktivált reakcióképes származékai alkalmazhatók. Elő7 6 nyösen savhalogenideket — különösen előnyösen savkloridokat — használhatunk reakcióképes savszármazékként. Az a) eljárást önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A reakciót inert szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként célszerűen valamely éter (pl. dietil-éter) vagy aromás szénhidrogén (pl. benzol) alkalmazható. A reakciót célszerűen szervetlen bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) vagy tercier szerves bázis (pl. piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. Célszerűen kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Védett 4-amino-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciótermékben levő védőcsoportot szokásos módon lehasítjuk. így pl. az acilcsoportokat (pl. benzoilcsoportot) alkoholos ammóniaoldattal (különösen metanolos ammóniaoldattal) szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel távolíthatjuk el. A b) eljárás szerinti acilezést ugyancsak önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Acilezőszerként megfelelő reakcióképes savszármazékokat alkalmazhatunk, pl. savhalogenideket (mint pl. savkloridokat) vagy savanhidrideket. Az acilezést célszerűen bázis (pl. tercier szerves bázisok, mint pl. piridin vagy 4-dimetiIamino-piridin) jelenlétében, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A c) eljárás szerinti deacilezést szintén önmagában ismert módon hajthatjuk végre, pl. alkoholos ammóniaoldat (pl. metanolos ammóniaoldat) segítségével, szobahőmérséklet körüli hőfokon. A d) eljárás szerinti oxidációt önmagá ban ismert módon hajthatjuk végre. Az oxidációt pl. szerves persavak (pl. perecetsav. perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav vagy perftálsav) segítségével, célszerűen megfelelő oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. kloroform; vagy alkán-karbonsavak, pl. ecetsav) jelenlétében, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Perecetsavas oxidáció esetén az o.xidálószert célszerűen jégecetből és hidrogénperoxidból in situ állíthatjuk elő. 1 ekvivalens szerves persav felhasználása esetén Z helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét kapjuk. Amennyiben 2 ekvivalens szerves persavat használunk, Z helyén -S02- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyülethez vagy tautomerjéhez jutunk. Az e) eljárás során az R4 csoportban levő reakcióképes helyettesítőt funkcionális átalakításnak vetünk alá. Ezeket az átalakításokat önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. az R4 csoportban levő nitrocsoportot katalitikus hidrogénezéssel aminocsoporttá redukálhatjuk. Az R4 csoportban levő aminocsoportot acil-amino-csoporttá acilezhetjük. Az R4 csoportban levő benzil-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
