199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B letekben 0,48 g szén-tetrabromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml metanolt adunk'hozzá, az elegyet félórán át keverjük és bepároljuk. A maradékot félórán át 8 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és az oldhatatlan trifenil-foszfin-oxidot vízzel mossuk. A szűrletet sósavval pH 5 értékre savanyítjuk és háromszor 20 ml metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot a szűrőn 10 ml 1:1 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Fehér, 185—188°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,4 g l-(5-azido-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracilt kapunk. 0,4 g l-(5-azido-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracilt 20 ml etanolban 0,1 g palládiufn-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,3 g l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5-etiI-uracilt kapunk. 34. példa A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 1- (5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-timin reakciójával 147—155°C- on olvadó 1- [5- ]2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil]-timint állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 1 -(5- -amino-2,5-dideoxi-2-fluor-8-D-arabinofuranozil)-timint a 33. példában, az l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5- -etil-uracii előállítására megadott eljárással analóg módon, l-(2-deoxi-2-fluor-ß-arabinofuranozil)-timinből állítjuk elő. 35. példa 3,0 g (2(RS)-(2,4-diklór-fenil-tio)-propionsavnak 50 ml toluol, 5 ml oxaiil-klorid és 0,1 ml dimetil-formamid elegyével képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradék 20 ml dietil-éterrel képezett oldatát 3,05 g5’-amino-2\5’-'dideoxi-5-etil-uridin és 32 ml 0,375 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át erősen rázatjuk, majd szűrjük. Pf. szilárd anyagot vízzel mossuk és 600 ml etanolból átkristályosítjuk. Világossárga, 218—220°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 3,0 g 5’- (2(RS)- (2,4-diklór-fenil-tio) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2 (RS) -- (2,4-diklór-fenil-tio)-propionsavat a kővetkezőképpen állítjuk elő: 32 11,78 g 2,4-diklór-tiofenol és 12 g kálium-hidroxid 50 ml acetonnal képezett elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután részletekben 11,77 g 2-bróm-propionsav-etil-észtert adunk hozzá, a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml dietil-éterben felvesszünk és az oldatot 400 ml vízzel és 400 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradéknak 30 ml etanol és 17 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat elegyével képezett oldatát 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot szárazra pzroljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Sárga, 95—98°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 4,08 g 2(RS)-(2,4-diklór-fenil-tio)-propionsavat kapunk.' 36. példa 250 mg 5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenil-tio) - -propionamido] -2\5’-dideoxi-5-etil-uridin és 10 ml ecetsav szuszpenzióját 0°C-ra hűtjük és 60 mg 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet félórán át 0°C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 30 mg 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órás keverés után szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük és metanolból kristályosítjuk. Fehér, 208—209°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 90 mg 5’- [2(RS) - (2,4- -diklór-fenilszulfonil) -propionamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 37. példa 250 mg 5’-[2(RS)-(2,4-diklór-fenil-tio)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 10 ml ecetsav szuszpenzióját 0°C-ra hűtjük és 800 mg 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet félórán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Fehér, 183—184°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 140 mg 5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenilszulfonil )-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 38. példa A) 51 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavnak 10 ml toluol, 100 mg oxaiil-klorid és egy csepp dimetil-formamid elegyévei képezett szuszpenzióját félórán át szobahőmérsékleten keverjük. 33 5 J0 Î5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
