199499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2'-fluornukleozidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199499 B

PMR (360 MHz. CDC!3): 9,23 (bs. 1. NH); 7.53 (dd, 1,6 Hz, 8,2 Hz, 1, H-6); 7,45— 7,21 (m, 12, aromás); 6,83 (m, 2, aromás); 6,05 (dd, 18,0 Hz, 3,2 Hz, l.H-P); 5,58 (d, 8,13 Hz, 1, H-5); 5,19 (dm,

56,3 Hz, 1, H-2’); 4,32 (m, 1, H-4); 3,78 (s, 3, OCH3); 3,32 (m, 2, H-5’); 2,47- 2,34 (m, 1, H-3a’); 2,28—2,03 (m, 1, H-3’).

3. 2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-arabino-uridin

1,7 g (3,38 mmól) 2\3’-didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridint 80 ml vizes 80%-os écetsavban oldunk és az oldatot 2,5 órán át 55—65°C-on keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanol, dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 500 mg tiszta terméket kapunk. Az anyalugból kovasavgél oszlopon való kromatografálással, 10% etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva további 110 mg anyagot különítünk el. összhozam: 610 mg (78,4%). Op. 159— 162°C.

Elemi analízis a C9HMN204F összegképlet alapján:

számított: C: 47,0%; H: 4,8%; N: 12,2%; talált: C: 46,6%; H: 4,9%; N: 12,0%.

PMR (360 MHz, d6-DMSO): 7,74 (bd, 8,1 Hz, 1, H-6); 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1, H-P) ; 5,62 (dd, 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1, H-5) ; 5,28 (dm, 54,8 Hz, 1, H-2’); 5,01 (t,

5,8 Hz, 1, OH); 4,095 (m, 1, H-4’); 3,52 (m, 2, H-5’); 2,54—2,38 (m, 1, H-3a’); 2,2—1,98 (m, 1, H-3b’) ;

4. 2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tr.itil-citidin

840 mg (1,67 mmól) 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridint 1,23 g (0,814 ml, 5,00 mmól) p-klór-fenil-foszfodikloridáttal és 693 mg (10,0 mmól) 1,2,4-triazollal 5 ml száraz piridinben 3 napon át keverünk. Az elegyet víz és metilén-klorid között megosztjuk, majd a szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 15 ml 1,4-dioxánban oldjuk és 4 órán át 8 ml 27%-os vizes ammóniával keverjük. Az illékony komponenseet vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat kovasavgél oszlopon 3%-tói 10%-ig változó mennyiségű etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 590 mg (70,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.

PMR (200 MHz, CDClj) : 7,56 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1, H-6) ; 7,50—7,20 (m, 12, aromás); 6,85. (m, 2, aromás); 6,08 (dd,

18,2 Hz, 3,6 Hz, 1, H-P); 5,61 (d, 7,8 Hz, 1, H-5); 5,21 (dm, 54,4 Hz, 1, H-2’); 4,35 (m, 1, H-4’); 3,28 (m, 2, H-5’); 2,62—

2,06 (m, 2, H-3’).

5. 2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-arabino-citidin

420 mg (0,837 mmól) 2’,3’-didezoxi-2’--fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-citidint

15 ml 80%-os vizes ecetsavban 3 órán át 60°C- on keverünk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot rövid kovasavgél oszlopon szűrjük át 5%-tói 30%-7

ig változó mennyiségű etilalkoholt tartalmazó etil-acetáítal eluálva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet néhány alkalommal etil-alkoholból átkristályosítunk. Hozam: 5 89 mg (46,4% )Op. 203—205°C.

Elemi analízis a C9H12N303F összegképletre: számított: C: 47,2%; H: 5,3%; talált: C: 46,8%; H: 5,3%;

PMR (360 MHz, d6-DMSO) : 7,67 (dd, 6,7 Hz, 10 1,5 Hz, 1, H-6); 7,19 (bd, 2, NH2); 5,93

(dd, 18,7 Hz, 3,5 Hz, 1, H-P); 5,71 (d,

6,7 Hz, 1, H-5); 5,21 (dm, 51,5 Hz, 1, H-2’); 4,94 (t, 5,8 Hz, 1, OH); 4,08 (m, 1, H-4’); 3,51 (m, 2, H-5’); 2,6—2,4 (m, 15 1, H-3a’); 2,12—2,198 (m, 1, H-3b’).

6. 2’-Dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidin

10,4 g (40 mmól) 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5-metil-uridint 150 ml száraz piridinben 20 oldunk és 6 órán át 13,9 g (45,0 mmól) monometoxi-tritil-kloriddal 65—70°C-on melegítünk. A reakcióelegyet 1,5 liter jeges vízbe öntjük élénk keverés közben. A csapadékot kiszűrjük, így 21,1 g (99%) nyers terméket 25 kapunk, amely állás közben elolajosodik. PMR (200 MHz, CDClj): 8,83 (bs, 1, NH); 7,5—7,18 (m, 13, aromás és H-6); 6,84 (d, 2, aromás); 6,27 (dd, 18,8 Hz, 3,2 Hz, 1, H-P); 5,04 (dm, 51,6 Hz, 1, H-2’); 30 4,46 (dd, 20,2 Hz, 4,0 Hz, 1, H-3’); 4,01

(q, 4,6 Hz, 1, H-4’); 3,80 (s, 3, OCH3); 3,51—3,37 (m, 2, H-5’); 1,75 (bs, 3, CH^CQia).

7. 2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-arabino-timidin 35 7,0 g (13,14 mmól) nyers 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidint és 2,67 g (15,0 mmól) 1,1-tiokarbonil-diimidazolt 2,5 órán át 80°C-on melegítünk, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A 40 maradékot 380 ml toluolban 120 mg AIBN- nel és 29 ml bisz [tri(n-butil)-ón] -oxiddal és 29 ml polimetil-hidrosziloxánnal forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml hexánnal eldörzsöljük, majd szárazjéggel hűtjük és a ^5 felülúszót elöntjük. A maradékot kovasavgél oszlopon 25%-tói 50%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva tisztítjuk. A főterméket metilén-klorid 50 és dietil-éter elegyéből kristályosítva 2,7 g 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxitritil-timidint kapunk. Ezt az anyagot 3 órán át 20 ml 80%-os vizes ecetsavban 45—55°C- on keverjük. Az illékony komponenseket vége kuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-klorid, dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 430 mg tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Ezt az anyagot az anyalúg szilikagél oszlopon 10% etanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett tisztításakor kapott termékkel 6® együtt átkristályosítva 810 mg (összhozam 25,3%) analitikailag tiszta anyagot kapunk. Op. 162—164°C.

Elemi analízis a C,0H13N2O4F összegképletre: számított: C: 49,2% H: 5,4%; N: 11,5%;

65 talált: C: 49,2%; H: 5,4%; N: 11,3%.

8

5