199499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2'-fluornukleozidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
nu o A találmány tárgya eljárás 2\3’-didezoxi-2’-fluor-nukleozidok és 2\3,-didezoxi-2\3’-didehidro-2’-fluor-nukleozidok előállítására. E vegyületek HIV fertőzések kezelésére alkalmasak. Marquez és munkatársai (Biochem. Pharmacol., 36(17), 2719—2722 /1987/) a didezoxi-adenozin (ddA; (A) vegyület) két 2’-helyzetben fluoratommal helyettesített didezoxi-nukleozid-származékát írták le, amelyek savas közegben stabil, hatásos HIV-elIenes szerek. Ez a két vegyület a 6-amino-(béta’D-2’,3’-didezoxi-2’-fluor-ribofuranozil)-9-H-purin (2’-F-ddA; (B) vegyület) és a 6-amino-9-(béta-JD-2’,3’-didezoxi-2’-fluor-arabinofuranozil ) - -H-purin (2’-F-ara-ddA; (C) vegyület). A (B) vegyületet 3’-dezoxi-ara-A (D) vegyületből kiindulva négy lépéses reakcióval állították elő, amely magábafoglalja az 5’-hidroxi-csoport dimetoxi-tritil-kloriddal való védését, a 2’-hidroxi-csoport aktiválását a megfelelő triflát formájában, a 2’-helyzetben a konfiguráció inverzióját oSN2 helyettesítéses reakcióban tetra (n-butil) -ammónium-fluorid alkalmazásával, és a dimetoxi-tritil-védőcsoport eltávolítását diklór-ecetsavval. A (C) vegyületet úgy állították elő, hogy 6-klór-purin és 3-0-acetil-5-0-benzil-2-dezoxi-2-fluor-D-arabinofuranozil-bromid kondenzálásával, a várt négy izomer elválasztásával és a megfelelő 6-klór-izomer jellemzésével, majd a megfelelő 6-klór-izomer tömény metanolos ammóniával való amnionilízisével először (E) vegyületet, azaz 6-amino-9-béta-D-2’-dezoxi-2’-fluor-arabinofuranozil)-9jd-purint (2’F-ara-dA) kaptak. Ezután az (E) vegyület 5’-hidroxil-csoportját terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal szelektíven védték, ami lehetővé tette a 3’-hidroxi-csoport kétlépéses redukcióját. A fenil-klór-tionokarbonátos kezelést a 3’-0-fenoxi-tiokarbonil-származék közbenső termék tri (n-butil)-ón-hidrides redukciója követte, amely a kívánt 2\3’-didezoxi-nukleozidot eredményezte. Az 5’ helyzetű védőcsoport tetra (n-butil) -ammónium-fluoriddal való eltávolítása után a 2’-F-ara-ddA ((C)) vegyülethez jutottak. Az (A)-(E) vegyületek a (VI) általános képlettel jellemezhetők. A: X=H; Y=H Z=H B: X=H; Y=F; Z=H C: X=F; Y=H^ Z=H D: X=OH Y=H; Z=H E: X=F; Y=H; Z=OH A biológiai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a (C) vegyület, amelynek a 2’-helyzetű fluoratomja béta-konfigurációjú (a gyűrű síkja fölött helyezkedik el), az AZT- vel vagy ddA-val azonos hatást fejt ki a HÍV fertőzéssel szemben. A (B) vegyület, amelynek 2’-helyzetű fluoratomja alfa-konfigurációjú (a gyűrű síkja alatt helyezkedik el), drámai módon eltérő hatással rendelkezett, a HÍV fertőzés elleni védőhatása a ddA védőhatásának 13%-át érte el és sokkal toxikusabb volt a ddA-nál. 1 Az 1987 március 20-án tett 028807 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés a (VII) általános képletfi 2’,3’-didezoxi-nukleozidok előállítására ismertet eljárást. A fenti szabadalmi bejelentés szerinti két reprezentatív didezoxi-nukleozid előállítási eljárását az I reakcióvázlat mutatja be. Brundidge és munkatársai (4 625 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) észter védőcsoportot tartalmazó 1 -halogén-2-dezoxi-2-fluor-arabino-furanozid-származékok ((F) vegyület] előállítását írják le l,3,5-tri(0-acil)-ribofuranózból. Az 1- -halogén-származékok a terápiásán hatásos nukleozid vegyületek [(G) vegyület] szintézisének közbenső termékei. Lopez és munkatársai a 0,010,205 szám alatt nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben 5-helyettesített-l-(2’-dezoxi-2’-helyettesített-béta-D-arabinofuranozil ) - -pirimidin nukleozidok előállítását ismertetik, amelyekben a 2’-helyettesítő, azaz X halogénatom, alkil-szulfonii- vagy aril-szulfonil-csoport [(H) vegyület]. A jelen találmány új 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-nukleozidokra és 2\3,-didezoxi-2\3’-didehidro-2’-fluor-nukleozidokra és előállítási eljárásaikra vonatkozik. A vegyületek terápiásán értékes antivirális hatást fejtenek és HÍV (humán immunodeficiency vírus) által okozott fertőzés elleni szerekként alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására; ebben a képletben B jelentése uracil-, citozil- vagy 5-metil-uracil-csoport, R jelentése hidrogénatom vagy azidocsoport és a pontozott vonalak között álló A jelentése egyszerű vagy kettőskötés a 2’- és 3’-helyzetű szénatomok között. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) R helyén hidrogénatomot és A helyén egyszerű kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol B jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — az 5’-helyzetű hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel, előnyösen monometoxi-tritil-kloriddal reagáltatunk, — a kapott 5’-védett közbenső termék 3’-helyzetű hidroxilcsoportját reduktiv dezoxigénezéssel 3’-hidrogénné. alakítjuk, és — az 5’-helyzetű hidroxii-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) R helyén azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
