199498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás netilmicin előállítására
HU 199498 B A 3,2’,6’-tri-N-acetil-5,2”,4”-trimetil-szizomicin és a 3,2\6’-tri-N-acetil-5,2”,4”-l-N-etilidén-szizomicin ’H-MMR-spektrum adatai az 1. táblázat szemlélteti. I. táblázat A. Triszililezett-tri-N-acetil-szizomicin: ’H-MMR (CD2CI2) 6=0,118 [S, 9H, Si--(CH3)3], 0,124 [S, 9H, Si-(CH3)3], 0,165 [S,9H, Si-(CH3)3], 1,38 (S,3H,CH3C-4”-en), 1,93 (S, 3H, CH3-C(0)-N), 1,96 (S, 3H, CH3 C(O)-N), 1,98 (S, 3H, CH3-C(0)-N), 2,45 (S, 3H, CH3-N C-3”-on), 4,69 (dd, 1H, J=3,29 és 4,02 Hz, CH C-4’-en), 5,01 (d, 1H, J=2,19 Hz, CHC-l”-en),5,08 (d, 1H, J=l,82Hz,CHC-l-en), 6,03 (d, 1H, J=6,99 Hz, NH-C(O)-), 6,47 (dd, 1H, J=5,l 1 és 6,96 Hz, CH2 NH-C(O)-), és 7,1 ppm (d, 1H, J=9,13 Hz, NH-C(O)-). B. Szililezett-1 -N-etilidén-3,2’,6’-tri-N-acetil-szizomicin: ’H-MMR (CD3CN) 6=0,08 (S, 9H, Si-(CH3)3], 0,102 [S, 9H, Si-(CH3)3], 0,140 [S,9H, Si-(CH3)3], 1,5 (S, 3H, CH3 C-4”-en), 1,83 (S, 3H, CH3C(0)-N), 1,86 (S, 3H, CH3C(0)-N), 1,89 (d, 3H, J=4,76 Hz, CH3CH=N), 1,93 (S, 3H, CH3C(0)-N), 2,36 (S, 3H, CH3-N C-3”-on), 4,71 (bm, 2H, CH-k C-4’-en és C-l”-en), 5,19 (d, 1H, J=l,46 Hz, CH C-l’-en), 6,37 (d, 1H, J=8,04 NH-C-) II O 6;77 (d, 1H, J=8,4 Hz, NH-C-), 6,99 (t, 1H, II 7 ‘I H H O =4,76 Hz CH3CH=N), CMMR (CD3CN) 6=162,04 (N=CHCH3) és 22,46 ppm (N=CH-CH3). Az 1-N-etil-szizomicin és szulfátsója azonosítási adatai: [a] f6=164° (0,3%, víz); PMR (ppm) (D20): 6 1,05 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3); 1,19 (3H, s, -OCH,,); 2,5 (3H, s, N-CH3); 4,85 (1H, m, =CH-); 4,95 (1H, d, J=4 Hz, H’,’); 5,33 (1H, d, J=2,5 Hz, HÍ). Tömegspektrum (M-fl) + m/e 476,valamint m/e 127, 154, 160, 173, 191, 201,219, 256, 299, 317, 332, 345, 350, 360, 378, 390, 400. Szulfátsó: ‘-H-NMR (D20) 6: 1,33 (t, 3H, J=7,0 Hz, CH3CH2), 1,35 (s, 3H, C-CH3), 2,93 (s, 3H, N-CH3), 3,18 (q, 2H, J=7 Hz, CH2CH2), 3,45 (d, 1H, J=11,0 Hz, H-3”), 5,20 (d, 1H, J= =4,0 Hz, H-l”) és 5,67 (d, 1H, J=l,5 Hz, H-l’). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 1-N-etil-szizomicin és savaddíciós sói előállítására szizomicinnek acetaldehiddel végzett 1-N-etilezéséveI, azzal jellemezve, hogy egy szelektíven védett (I) általános képletű szizomicin-származékot — a képletben X egy (a) általános képletű szerves szililcsoport, amelyben R1, R2 és R3 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenilvagy fenil-rövidszénláncú - alkilcsoport, X’ hidrogénatom vagy fenti definíciójú szerves szililcsoport, Y amino-védőcsoport, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, és Y’ hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport — iners aprotikus szerves oldószerben, vízmentes körülmények között acetaldehiddel reagáltatunk, és így a megfelelő 1-N-etilidén-származékot képezzük; a reakciókeverékben feleslegben lévő vagy reagálatlan acetaldehidet fémhidriddel redukáljuk; az 1-N-etilidéncsoportot vizes vagy vízmentes körülmények között a reakcióelegy pH-értékét 7—12 közé állítva etil-aminocsoporttá redukáljuk; valamennyi jelenlévő védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, és az 1-N-etiI-szizomicint szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemelve, hogy a reakciókeverékben feleslegben lévő vagy reagálatlan acetaldehidet vízmentes körülmények között redukáljuk. 3. Az 1—3.igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Y és Y’ amino-védőcsoportként acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R', R2 és R3 szubsztituensek rövidszénláncú alkilcsoportok. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az R1, R2 és R3 szubsztituensek metilcsoportok. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az X’ szubsztituens az 1. igénypontban meghatározott szerves szililcsoport. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként 1,2-dimetoxi-etánt, acetonitrilt, toluolt, hexánt, metilén-dikloridot, tetrahidrofuránt vagy ezek keverékét alkalmazzuk. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként 1,2-dimetoxi-etánt alkalmazunk. 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
