199495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inozit-származékok előállítására
HU 199495 B A találmány inozit-származékok előállítási eljárására vonatkozik. Ismert, hogy a valién-aminnak és a valiol-aminnak a-glükozidáz működését gátló hatása van [J. Antibiot., 35, (1982) 1624— 1626; J. Antibiot., 37, (1984) 1301 — 1307; Carbohydr. Rés., 140, (1985) 180—200; J. Med. Chem., 29, (1986) 1038—1046] és ily módon alkalmas embereknél és emlős állatoknál hiperglikémiával összefüggő betegségek, így például diabetes, elhízás, hiperlémia, stb. kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek fontos kiindulási anyagok valién-amin, valiol-amin és ezek N-szubsztituált származékainak előállításánál. Az (I) általános képletben Y1 jelentése hidroxilcsoport, Yz jelentése hidrogénatom, vagy Y1 és Y2 együttesen szén-szén-kötést jelentenek R1 jelentése benzoil-,' tetrahidropiranil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil) -csoport. Korábban azt tapasztaltuk, hogy a valien-amint és valiol-amint Streptomyces hygroscopicus subsp. limoneus tenyészetéből [J. Antibiot. 37, (1984) 1301 — 1307] lehet izolálni, továbbá a valien-amin előállítható validamicin vagy validoxil-aminok mikrobiológigiai degredációjával [57—54593 és 58— 1524961 számú japán közzétételi iratok] és a valiol-amint még valién-aminból is előállíthatjuk [Carbohydr. Rés., 140, 180—200. o. (1985); 63,950 számú európai és 4 446 319 számú amerikai egyesült' államokbeli szabadalmi leírások (1984)]. A DL-valién-amin és a DL-valiol-amin előállítására még a következő eljárások is ismertek: DL-1,2,3-tri-O-acetil- ( 1,3/2,4,6)-4- -bróm-6-bróm-metil-l,2,3-ciklohexán-triol-ból DL-valién-amint állítanak elő [T. Toyokuni et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1161 —1170. o. (1983)], DL-2,3-di-0-acetil-l,7-0-benzilidén- ( 1,3,4/2,5,6) -4-azido-6- (hidroxi-metil ) -1,2, 3,5-ciklohexán-tetrol-ból DL-valién-amint állítanak elő [S. Ogawa et al. J. Org. Chem., 48, 1203—1207. o. (1983)], DL-l,2,3-tri-0- -acetil- (l,3/2,4)-4-brôm-6-metilén-l,2,3-ciklohexán-triol-ból DL-penta-N.O-acetil-aliol-amint állítanak elő [S. Ogawa et al. Chem. Lett., 1581 —1582 o. (1985)]. Az ismertetett eljárások egyikénél sem megoldott azonban a DL-keverékek rezolválása. Természetes eredetű valién-aminnak megfelelő enantiomer valién-amin kémiai előállítását is ismertették L-(—)-kvebrachitolból kiindulva [H. Paulsen, F. R. Heiker, Justus Liebigs Ann. Chem. 1981, 2180—2203. o], ez az eljárás azonban igen sok lépésből áll, és ezért az eljárás ipari alkalmazhatósága kérdéses. Ismert továbbá az N-szubsztituált valiénamin előállítása D-glükózból 1D- (1,2,3,6/2) - -4-benzoil-oxi-metil-6-bróm-l,2,3-tri-0-benzil-4-ciklohexén-l,2,3-triol-ból és annak 1D-(1,3/ /2,6)-izomerjeiből [N. Sakairi, H. Kuzuha-1 2 ra, Tetrahedron Lett., 23, 5327—5330. o. (1982)]. A fenti kémiai módszerek hátránya azonban, hogy kevéssé sztereoszelektívek, a kiindulási anyagok nehezen hozzáférhetők, az eljárások több reakciólépést tartalmaznak és ily módon iparilag nehezen megvalósíthatók. A legegyszerűbb és legalkalmasabb eljárás a valién-amin és valiol-amin előállítására a fermentációs út Streptomyces hygroscopicus subsp. limoneus mikroorganizmusból kiindulva, ennél azonban a kihozatal csekély. Ipari szempontból legelőnyösebb eljárás a valién-amin előállítására a validamicin, különösen a validamicin A mikrobiológiai degradációja, a módszer hátránya azonban, bogy a validamicin A-nak csak néhány alkotója alkalmas az eljáráshoz (a valién-amin molekulatömege kb. 1/2,7 része a validamicinnek), és emiatt az eljárás meglehetősen drága. Felismertük, hogy N-szubsztituált valién-amint és valiol-amint állíthatunk elő, ha a valién-amin és valiol-amin aminocsoportját aldehidekkel vagy ketonokkal reduktive alkilezzük, vagy a valién-amin vagy valiol-amin aminocsoportját oxirán vagy halogénszármazékokkal [J. Antibiotics, 35, 1624—1626. o. (1982); J. Med. Chem., 29, 1038—1046. o. (1986); 56194 (1982) és 89812 (1983) számú európai szabadalmi irat] reagálhatjuk és ezt a valiol-amint alkalmazzuk az N-szubsztituált valiol-amin előállítására. Ezek a körülmények igen előnyösek a fenti vegyületek előállítására. A jelen találmány feltalálói azt várták, hogy ha egy inozit-származék alkalmazható az N-szubsztituált valiol-amin valiol-amin részének kialakítására, lehetséges lenne a megfelelő szerkezettel rendelkező primér amint alkalmazni az N-szubsztituált rész kialakítására és ily módon, ha a primér amin könnyebben hozzáférhető, mint a megfelelő aldehid, keton vagy oxirán-vegyület, a végtermékét előnyösebben állíthatjuk elő, mint valiol-aminból kiindulva. A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű inozit-származékok előállítására — a képletben Y1, Yz és R1 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (F) általános képletű inozit-származékot állítunk elő (IV) általános képletű szedoheptulozánból (2,7-anhidrid-D-altro-2-heptulo-piranóz) kiindulva, egy Hg(II)-só jelenlétében, amely a szedoheptulóz (D-altro-2- -heptulóz) 2,6-anhidrocukra —, vagy (T‘) általános képletű vegyületeket állítunk elő a (Vili) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése hidroxi-védőcsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — korona-éterek jelenlétében bázissal való kezelésével. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása könnyen hozzáférhető és olcsó 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
