199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199492 B 2 A találmány tárgya eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékü platinának meghatározott aminovegyületekkel alkotott, új komplexei előállítására. Az ilyen komplexek értékes tumor-elleni aktivitásúak és ugyanakkor jobb az oldékonyságuk, mint az ismert tumor-elleni hatású platinavegyü leteké és platinakomplexeké. A rákos megbetegedések jelentik manapság az egyik legnagyobb egészségügyi problémát, nem utolsósorban azért, mert gyakran igen nehéz a gyógyításuk. Ennek az a fő oka, hogy a tumoros sejtek és a normális sejtek közötti különbségek általában igen csekélyek, aminek az a következménye, hogy a tumoros sejtekre mérgező vegyületek mérgező hatásúak a normális sejtekre is. így tehát a rákos megbetegedések kemoterápiája általában attól függ, ami a tumoros sejteknek és a normális sejteknek a tumor-elleni hatású ágenssel szembeni érzékenységében jelentkezik. Különböző platinavegyületekről ismert, hogy tumor-elleni hatásúak. így például a cisplatin-t (Rosenberg és munkatársai: Nature 222. 385 (1965) és a The Merck Index, 10. kiadás, 2289. monográfia (1983)) sikeresen használták tumorok kezelésében és ugyanerre a célra ajánlották a platina(II)-(1,2-diamino-ciklohexán)-malonáiot (lásd például a 4 169 846 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és Kidani és munkatársai által a Gann, 71. 637—643 (1980) szakirodalmi helyen publikáltakat). Mindkét platinakomplex mutat bizonyos szerkezeti hasonlóságot a következőkben ismertetendő találmány szerinti komplexekhez. Bár a találmány szerinti eljárással előállított platinakomplexekhez szerkezetileg kevésbé hasonló, említésre méltó egy nemrégiben hozzáférhetővé vált másik platinakomplex tumorok kezelésére, az úgynevezett carboplatin (Drugs of the Future, 8. évfolyam, 6. szám 489—491. o. (1983)). A legtöbb ismert platinakomplexnek — beleértve az előzőekben ismertetetteket — azonban nagy a reális toxicitása és gyenge a vízoldhatósága, így nehéz ezeket feldolgozni alkalmas gyógyászati készítményekké. A találmány szerinti eljárással előállítható komplexek szerkezetére korlátozott mértékben emlékeztető szerkezetű platinakomplexeket ismertettünk a 290280 számú európai közrebocsátási iratban. Sikerült előállítanunk olyan új platinakomplexeket, amelyeknek jó a tumor-elleni aktivitása viszonylag csekély számú és mértékű mellékhatás, így például renális toxicitás vagy csontvelő-szupresszió mellett, továbbá amelyeknek jó a vízoldhatósága. A találmány tárgya tehát eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékü platina komplexei, azaz az (I) általános képletű komplexek — a képletben A és B amincsoportot jelent, vagy A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y je1 lentése 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, és Z jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, és ezekben az utóbbi csoportokban R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a hidroxilcsoportok, 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal triszubsztituált szilil-oxi-csoportok, (1—4 szénatomot tartalmazó aloxicsoportok)m, -OPO(OR3)2 és -O-COR4 általános képletű csoportok közül megválasztott legalább egy helyettesitővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcspport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (1 — 4 szénatomot tartalmazó)alkoxi - -(1—4 szénatomot tartalmazójátkilcsoport vagy (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és X jelentése egyszeres szén-szén kötés vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, m értéke 1, 2 vagy 3 n értéke 0, 1 vagy 1, és R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport, és R4 jelentése 1—9 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű komplexek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve szokásos módszerekkel tumor-elleni hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények felhasználhatók az állat- és humán gyógyászatban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát négyes koordinációs számú, kétvegyértékü platinaatomot tartalmaznak, amelynek két koordinált helyzetében egy diamino-vegyűlétből vagy két monoamino-vegyületből leszármaztatható aminocsoportok (az A és B jelölésekkel szimbolizáltak) vannak és a másik két helyzetet pedig: karboxilcsoportból leszármaztatható oxigénatom és aminocsoportból leszármaztatható nitrogénatom vagy két karboxilcsoportból leszármaztatható oxigénatomok foglalják el. A Z helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket a (la) általános képlettel jellemezhetjük. Ebben a képletben A, B, R1, R2 és n jelentése a korábban megadott. Hasonló módon a Z helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyüleieket az (Ib) általános képlettel jellemezhetjük. Az utóbbi képletben A, B, R1 és X jelentése a korábban megadott. Az (I) általános képletű vegyületek esetében, ha R1, R2, R3 vagy R4 1—4 szénatomot 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
