199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1. Referenciapélda 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsó 1(a) 24 g N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonsav-dietil-éter 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 6,11 ml bróm-acetil-klorid 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott elegyhez cseppenként hozzáadunk 10.3 ml trietil-amint. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk a felsorolás sorrendjében. Ezt követően az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor 31,5 g mennyiségben olajos terméket kapunk. Ennek az olajos terméknek a teljes mennyiségét feloldjuk 200 ml benzolban, majd a kapott oldatot összekeverjük 11,2 ml trietil-aminnal. Az így kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően egymás után híg vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai és végül vízzel mosást végzünk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol 1:5 térfogatarányú elegyét használva, így 21 g ennyiségben l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13, delta, ppm) : 1,16 (6H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,78 (6H, s), 4,02 (4H, q, J=7 Hz), 4,57 (2H, s), 6,4 (2H, m), 7,1 (1H, m). 1 (b) Az előző lépésben kapott termékből 17.4 g-ot feloldunk 350 ml acetonitril és 350 ml víz elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 11,2 g kálium-perszulfátot és 37,4 g kálium-hidrogén-foszfátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 65°C-on 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,72 g mennyiségben 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. NMR-spektrum (60MHz, CDC13, delta, ppm): 1,28 (6H, t, J=7 Hz), 3,38 (2H, dublett-szerű, J=2 Hz), 4,26 (4H, q, J=7 Hz), 7,2 (1H, széles s). 1 (c) Az előző lépésben kapott termékből 5,72 g 25 ml metanollal készült oldatához 19 12 hozzáadunk 53,2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid -oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott kristályokat metanollal és dietil-éterrel mossuk, amikor 5,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában. 20 2. Referenciapélda 2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarbonsav-nátriumsó 2(a) 2,11 g2-amino-malonsav-dietil-észter-hidroklorid 50 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához először 2,8 ml trietil-amint, majd jeges hűtés közben 1,71 g3-bróm-propionil-kloridot adunk, ezután pedig az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ez után vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,5 g mennyiségben 2-(3-bróm-propionamido) -malonsav-dietil-észtert kapunk. NMR-spektrum (60MHz, CDC13, delta, ppm): 1.28 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J= =6,6 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,25 (4H, q, J=7,0 Hz), 5,14 ( 1H, d, J=7,0 Hz), 6,65 (ÍH, széles s). 2(b) Az előző lépésben kapott termékből 620 mg metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 314 pl 1,8-diaza (5.4.0) undec-7- -én-t, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot vízbe öntjük és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után 5 vegyes%-os vizes sósavoldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexáaés etil-acetát 2:1 téfogatarányú elegyét használva. így 171 mg mennyiségben 2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13, delta, ppm): 1.28 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,2—2,8 (4H, m), 4,25 (4H, q, J=7,0 Hz), 7,5 (1H, széles s). 2(c) Az előző lépésben kapott termékből 1,0 g 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8,74 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó kristályokat acetonnal mossuk és szárítjuk. így 950 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
