199490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorálisan hatásos foszfonil-hidroxi-acil-prolin-származékok előállítására

HU 199490 B

Az ismert vegyületek közül leghatásosabb- san összehasonlítva, az előzőekben ismertenak tűnő 11. vegyület az (I) képletű vegyü- tett vizsgálatban perorális beadás esetén a

letet az (I) képletű vegyülettel statisztiku- következő eredményeket kaptuk:

15 16

Peroral is beadás esetén maximális gátlás (%)

Vegyület 0,5 /jmol/kg 1,5 ;umol/kg 5 /.imol/kg 15 jumol/kg

( 1 )képletű

46,6+8,4

69,0+8,4

89,9+3,7

n 4

n 4

n 5

11

17,9+5,7

66,5+7,9

82,1+2,2

90,3+1,7

n 3

n 3

n 3

n 3

t= -2,60

t= -0,20

T= -1,50

p C,05

P 0,-5

C\J

o

Q.

A kapott eredmények számítógépes statisztikai elemzése (t-test, Steel és Torrie: Principles and Procedures of Statistics, McGraw-Hill, I960, 73. oldal) azt mutatja, hogy az (I) képletű vegyület 0,5 pmol/kg adagjával kapott 46,6+8,4% átlagos gátlási érték statisztikusan nagyobb, mint a ll. vegyület 0,5 pmól/kg adagjával kapott 17,9+5,7% (p 0,05, df=5). Ez egy számított —2,60 t-értéken alapul, amely meghaladja egy valószínűségi táblázatból kapott 2,571 kritikus értéket.

A vegyületek 1,5 és 5,0 pmol/kg adagja esetén nem tapasztaltunk statisztikailag jelentős eltérést a két vegyület hatása esetén.

Az (I) képletű vegyület tehát 0,5 pmol/kg adagban beadva felülmúlja az ismert vegyület hatását.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) képletű I- [6-amino-2- - ( [hidroxi- (4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi] -1 -oxo-hexil]-L-prolin és bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (II) képletű (4-fenil-butil)-foszfinsavat egy (III) általános képletű, az aminocsoporton védett hidroxi-acil-prolin-észter-30 rel — R4 könnyen eltávolítható észter-védőcsoport — diciklohexil-karbodiimid és N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében kondenzálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet adott esetben sója alakjában oxidáljuk 35 és a kapott (V) általános képletű észtert szabad savvá alakítjuk, és az aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

b) egy (XI) általános képletű foszfonsav-diésztert — Rs könnyen eltávolítható észter- 40 -védőcsoport — foszfor- pentakloriddal reagáltatunk, a kapott (XII) általános képletű aminocsoporton védett hidroxi-acil-prolin-észterrel — R4 a fenti — reagáltatjuk N,N-dimetil-amino-piridin és trietil-amin jelenlétében, 45 majd a kapott (XIII) általános képletű diészterről az R4 és R5 csoportokat, valamint az amino-védőcsoportot eltávolítjuk;

kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet bázissal alkotott sójává alakítjuk.

50 2. Eljárás hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg alkalmas, bázissal alkotott sóját tartalmazó, magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, 55 hogy az 1. igénypont szerinti, bármely eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

9