199486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil- -etanol-aminok előállítására
HU 199486 B 2-Oleoi 1 -sn-gl jcero-3- foszfo- ( N-trifeni 1-metil)-etanol-amin oldatához — amit 1,1 g 1- -0-trifenil-metil-2-qleoil-sn-glicero-3-foszfopélda A) és B) lépése szerint) kaptunk — 150 ml metilén-kloridban 3,5 g sztearinsavanhidridet és 625 mg 4-N,N-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 20°C-on három órán át keverjük, majd 45 ml kloroform-metanol-víz [3:48:47, v/v/v] eleggyel és 75 ml metanollal elegyítjük. Kirázás után az alsó fázist elkülönítjük és egyenként 45 ml kloroíorm-metanol-vizes ammóniaoldattal [3: :48:47, v/v/v] kétszer, és kloroform-metanol-víz [3:48:47, v/v/v] eleggyel egyszer mossuk. Az oldószernek vákuumban végzett eltávolítása után a nyersterméket közepes nyomású kromatográfiásan kovasavgélen, kloroform-metanol-grádienssel tisztítjuk, ekkor 990 mg (kitermelés 89%) tiszta terméket kapunk Ráérték 0,6, kovasavgélen, futtatószer: kloroform-metanol 9:1, v/v]. D) l-Sztearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfo-etanol-amin 1 g l-sztearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-íoszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-amint 30 ml trifluor-ecetsavban 5 percig 0°C-on állni hagyjuk. A feldolgozást a 11. példa D) lépésében megadottak szerint végezzük. 550 mg tiszta anyagot kapunk (kitermelés 72%), amely vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva kovasavgélen [futtatószer: kloroform-metanol-25%-os vizes ammóniaoldat, 50:25:6, v/v/v] egységes foltot mutat; Ráérték 0,5. 23. példa C) t-Sztearoil-2-linoleoil-sn-glicero-3-foszfo-( N-trifenil-metil)-etanol-amin D) l-Sztearoil-2-linoleoil-sn-glicero-3-foszfoetanol-amin 2-linoleoil-sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenilmetil)-etanol-arnint, amit 700 mg l-O-trifenil-metil-2-linoleoil-sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-aminból a 12. példa A) és B) lépése szerint kaptunk, metilénkloridban 2,2 g sztearinsavanhidriddel és 390 mg 4-N,N-dimetil-amino-piridinnel elegyítünk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket a 11. példa D) lépésében megadottak szerint trifluor-ecetsavval reagáltatjuk és tisztítjuk. így 250 mg tiszta l-sztearoil-2-linoleoil-sn-gUcero-3-foszfo-etanol-amint kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva kovasavgélen [futtatószer: kloroform-metanol, a 22. példa szerinti elegye] egységes foltot mutat; Ráérték 0,5. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás vegyesen szubsztituált, enantiomer-tiszta (I) általános képletű — ahol Rí. R2. R3 jelentése azonos és hidrogénatom vagy metilcsoport, R* és R5 jelentése eltérő, és egymástól függetlenül adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-17-csoporttal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—24 .szénatomos. alkilcsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 5—24 szénatomos alkenilcsoport — 1.2- diacil-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű — ahol T jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, egy- vagy többszörösen szubsztituált trifenil-metil-csoport, és R', Rá, Rá jelentése vagy azonos és minden esetben metilcsoport vagy különböző, és ebben az esetben az R’„ Rá és R3 szubsztituensek közül kettőnek a jelentése mindig hidrogénatom, és a harmadiknak jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatommal egyszeresen, vagy többszörösen szubsztituált trifenil-metil-csoport — sn-glicero-3-foszfokolin vagy sn-glicero-3-fosz? fo-etanol-amin trifenil-metán-származékát valamely R4COOH általános képletű karbonsav, ahol R4 jelentése a fenti anhidridjével vagy karbonsav-azolidjával 1:1,3-tól 1:11,4-ig terjedő mólarányban, dimetil-szulfoxid, piridin, kloroform, metilén-klorid vagy tetrahidrofurán, mint oldószer és fém nátrium, piridin vagy dimetil-amino-piridin, mint savmegkötőszer jelenlétében, szobahőmérséklettől 30°-ig terjedő hőmérsékleten, valamely (III) általános képletű — ahol T, R4,, R’2, Rá jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott és R4 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatosan megadott — vegyületté acilezünk, majd b) a nyert (III) általános képletű vegyületből bórtrifluorid metilén-kloridos oldatával —5°C és -j-5°C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatással az adott esetben a fentiekben megadott módon szubsztituált 1-O-trifenil-metil-csoportot (IV) általános képletű — ahol Rí, Rá, Rá és R4 jelentése a fentiekben megadott — 2-acil-sn-glicero-3-foszfokolin vagy 2-acil-sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-amin képződése közben lehasítjuk, és c) a (IV) általános képletű vegyületet valamely RgCOOH általános képletű karbonsav anhidridjével (la) általános képletű — ahol RÍ, Rá, Rá jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott, R4 és Rs jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — 1.2- diacil-sn-glicero-3-foszfokolinná vagy 1,2- -diacil-sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-18 5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 55 60 65 10
