199486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil- -etanol-aminok előállítására
HU 199486 B 8 il-sn-glicero-3-foszfokolinra vonatkoztatva) tiszta terméket kapunk, amely kovasavgélen vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva [futtatószer: kloroform-metanol-25%-os vizes ammóniaoldat, 65:35:5, v/v/v] egységes foltot mutat, Ráérték 0,7. 4. példa A) 1 -0-Trifenil-metll-2-acetil-sn-glicero-3- -foszfokolin 320 mg l-O-trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfokolint 4 ml vízmentes piridinben 0,7 mg acetanhidriddel reagáltatunk szobahőmérsékleten, éjszakán át. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és kloroform-metanol [2:1, v/v] eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokai kloroform-metanol-víz [3: :48:47, v/v/v] eleggyel kétszer mossuk, nátrium-hidrogén-karbonát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A nyersterméket kovasavgélen közepes nyomású kromatográfiával kloroform-metanol-grádienssel tisztítjuk. A tiszta termék (180 mg, kitermelés 51%) kovasavgélen vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva [futtatószer: kloroform-metanol-25%-os vizes ammóniaoldat, 65:35:5, v/v/v] egységes foltot mutat, Rf-érték 0,16. 'H-NMR-spektrum: delta ppm [CDC13-CD30D, 2:1, v/v] .2,13 (H3C — CO, s. 3H), 3,16 (H3C — N, S, 9H), 3,3—4,4 (glicerol és kolin — CHj), 5,23 (glicerol C — H, 1H). 7,33 (aromások, 15H). B) 2-AcetH-sn-glicero-3-foszfokolin C) 1 -Palmltoil-2-acetil-sn-glicero-3-foszfokolin Az l-0-trifenil-metil-2-acetil-sn-glicero-3- -foszfokolinból az 1-O-trifenil-metil-csoportot az 1. példa, B) lépésében megadott munkaelőírások szerint lehasítjuk, és a képződött 2-acetiI-sn-glicero-3-foszfokolin palmitinsavanhidriddel az 1. példa C) lépésében megadott munkaelőírások szerint 1-palmitoil-2-acetil-sn-glicero-3-foszfokolinná reagáltatjuk. 5. példa A) l-O-Trifenil-l-metil-2-metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokolin 316 mg l-O-trifenil-metil-sa-glicero-3-foszfokolint 90 mg metoxi-ecetsavból és 178 mg karbonil-diimidazolból előállított metoxi-acetil-imidazoliddal az 1. példa, A) lépésében megadott munkaelőírások szerint reagáltatunk, majd feldolgozunk. 250 mg (kitermelés 69%) tiszta l-O-trifenrl-metil-2-metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokoIint kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálta [futtatószer: kloroform-metanoi-25%-os vizes ammóniaoldat, 65:35:5, v/v/v] egységes foltot mutat; R/-érték 0,25. B) 2-Metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokolin C) 1 -Sztearoil-2-metoxi-acetil-sn-glicero-3- -foszfokolin Az l-0-trifenil-metil-2-metoxi-a;etil-sn-glicero-3-foszfokolinból lehasítjuk az 1-O-trifenil-metil-csoportot az 1. példa, B) lépésé7 ben megadott munkaelőírások szerint, és az így képződött 2-metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokolint a 2. példában megadottak szerint sztearinsavanhidriddel 1 -sztearoil-2-metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokolinná reagál tatjuk és kromatográfiásan tisztítjuk. 6. példa A) I-0-Trifenil-metil-2-(2’-etiI-hexa'noil)-sn-glicero-3-foszfokolin 250 mg l-O-trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfokolin (amit az 1. példa szerint állítottunk elő) oldatát 144 mg 2-etil-hexánsavból és 178 mg karbonil-diimidazolból előállított 2- -etíl-hexanoil-imidazollal az 1. példa A) lépésében megadott munkaelőírások szerint reagáltatunk és feldolgozunk. 200 mg (kitermelés 69%) tiszta l-0-trifenil-metil-2-(2’-etil-hexanoil) -sn-glicero-3-foszfokolint kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva [futtatószer: kloroform-metanol-25%-os ammónia, 65:35:5, v/v/v] egységes foltot mutat; Ráérték 0,24. B) 2-(2’-Etil-hexanoil)-sn-glicero-3-foszfokolin C) l-01eoil-2-(2’-etil-hexanoil)-sn-glicero-3--foszfokolin Az 1 -O-trifeniI-metil-2- (2’-etil-hexanoil)-sn-glicero-3-foszfokolinból az 1-O-trifenil-metil-csoportot az 5. példa B) lépésében megadott munkaelőírások szerint lehasítjuk és az így képződött 2-(2’-etil-hexanoil)-sn-glicero-3-foszfokolint az 1. példa C) lépésében megadott munkaelőírások szerint olajsavanhidriddel 1 -oleoil-2- (2’-etil-hexanoil ) -sn-glicero-3-foszfokolinná reagáltatjuk, majd kromatográfiásan tisztítjuk. 7. példa A) 1 -0-Trifenll-metil-2-( 1 ’-uC)-dodekanoil-sn-glicero-3-foszfokolin 100 mg (l’-l4C)-dodekánsavat (1 pci/ /mmól) és 90 mg karbonil-diimidazolt 45 percen át reagáltatunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 20°C-on. A képződött acetil-imidazolid oldatát 127 mg 1-O-trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfokolinhoz adjuk. Az oldószernek vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot 1 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és a reakciót katalitikus hatású savmegkötőszer — amit 23 g fémes nátrium 18 ml dimetil-szulfoxidban való oldásával állítottunk elő — hozzáadásával beindítjuk. A reakcióelegyet 10 percig 20°C-on tartjuk, eközben időnként összerázzuk, majd 10 ml vizes ecetsavoldat egyszerre történő hozzáadásával semlegesítjük. Ezt követően egyenként 15 ml kloroform-metanol [2:1, v/v] eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymás után 6—6 ml kloroform-metanol-vizes ammóniaoldat [3:48:47, v/v/v] eleggyel mossuk. Az oldószernek vákuumban végzett eltávolítása és benzol jelenlétében való elpárologtatása után a nyersterméket kapjuk, amelyek közepes nyomású kromatográfiával tisztítunk, kovasavgélen, kló- ' 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
