199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B nézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kevés kloroformban oldjuk és 40 g szilikagélbő! (Merck Kieselgel 60) készített oszlopra visszük, amit kloroformmal mosunk és kloroform/metanol 50:1 eleggyel eluálunk. A kívánt frakciók TLC kromatogramján (szilikagél; kloroform/ /metanol, 10:1) Rp=0,40 értéknél jelenik jel fort, a HPLC (acetonitril/puffer, pH=7, 1:1) vizsgálatnál az anyag retenciós ideje: 7,7 perc. A kívánt frakciókat egyesítjük, bepároljuk, az olajos maradékot éter/izopropil-éter elegyével eldörzsöljük, 270 mg kívánt észterhez jutva. A kitermelés: 70,5%-os. HPLC- vel megállapított tisztasága: 80%. Op.: 140°C (bomlik). IR, kmax (KBr): 1770, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070, 1040 cm“1. UV, Kax (metanol): 234 (17000), 297 (19000) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,53 (3H, d, J=5 Hz, C-CH3), 1,86 (3H, d, J=6 Hz, CH= =CH-CH3), 2,08 (3H, s, OCOCH3), 3,55 (2H, széles, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,07 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,38 (2H, széles, s, NH2), 5,95 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7—6,2 (1H, m, CH=CH-CH3), 6,81 (1H, s, tiazol-H), 6,9—7,1 (2H, m, CH-CH3 és CH=CH-CH3), 7,55 ( 1 H, d, J=8 Hz, NH), ppm. 48. példa A difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-trltil-amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-im ino-acetam idő] -3- [ ( tr ifenil-foszfor-anilidén)-metil] -3-cefem-4-karboxilát (VII, R2a=CH3) előállítása: 3,0 g (2,5 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2- - (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (trifenil-foszfonió) -metil] -3- -cefem-4:karboxilát-jodid (4486586 számú USA szabadalom, 33. oszlop, 17. sz. előállítás, VIII-1 vegyüiet) 40 ml diklór-metánban készült oldatát 10 ml In nátrium-hidroxid oldattal rázzuk, amíg a TLC kromatogramon a kiindulási anyag foltja el nem tűnik (TLC: szilikagél; kloroform/metanol, 10:1). A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük. 2,5 g kívánt vegyületet nyerve, a kitermelés: 93%-os. IR, kmax (KBr): 1760, 1740, 1560 cm“1. UV, kmax (diklór-metán): 310 (8800), 388 (15000) nm (e). 49. példa A difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [3- -(Z)-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (VIII, R2a=CH3, R3=OCOCH3) előállítása: 2,13 g (2,9 mmól) difenil-metil-7- [ (Z) - -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- (trifenil-foszforanilidén) -metil-3-cefem-4-karboxilát és 0,61 g (6,0 mmól) acetoxi-acetaldehid [J. Corbet és C. Benezra, J.Org.Chem., 46, 1141 (1981)] 10 ml diklór-51-metánnal készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot n-hexán/kloroform, 1:2 elégyével eluáljuk, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az eluátumot bepárolva, 1,0 g kívánt vegyületet nyerünk; a kitermelés 56%-os. IR, kmox (oldatban): 1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180 cm-'. .NMR, delta (CC14): 6,08 (1H, d, J=13 Hz), ppm. 50. példa A difenil-metil-7-amino-3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (XIII, R2= =OCOCH3) előállítása: 8,6 g (0,1 mól) lítium-bromid 40 ml száraz dimetil-formamidban készült hűtött keverékéhez hozzáadjuk 7,3 g (10 mmól) difenil-metil-7-benzilidén-amin-3- [ (trifenil-foszforanilidén) -metil] -3-cefem-4-karboxilát (XI) 200 ml száraz metilén-kloridban készült oldatát, majd 3,06 g (0,03 mól) acetoxi-acetaldehidet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 44 órán át. Miután 50 ml térfogatra pároltuk, az olajos maradékot etil-acetátban hígítjuk, az oldatot vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és 100 ml térfogatra pároljuk. A keletkezett betöményített oldathoz 100 ml metanolban, mely 1 ml ecetsavat tartalmaz, hozzáadunk 5 g (0,03 mmól) Girard T reagenst, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 40 percen keresztül. Az oldószer elpárlása után a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlásával kapott olajos maradékot 100 g szilikagélből (Merck, Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. Az eluátumot vékonyréteg-kromatográfiával (kloroform/metanol, 30:1) vizsgáljuk, és azokat a frakciókat egyesítjük, melyek az Rp=0,30 értékkel elmozduló anyagot tartalmazzák. Az egyesített frakciókat bepároljuk, az olajos maradékot éter/izopropil-éter elegygyel eldörzsöljük, 2,8 g kívánt terméket nyerve; kitermelés 60%-os. Op.: 130—135°C (bomlik). IR, U, (KBr): 1770, 1720, 1390, 1370, 1220, 1100 cm '. UV, kmax (metanol): 286 (7500) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,83 (2H, széles, s, NHj), 2,02 (3H, s, COCH3), 3,27 (1H, d, J—18 Hz, 2-H), 3,65 (1H, d, J= = 18 Hz, 2-H), 3,9—4,9 (2H, m, CH2OAc), 4,78 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,02 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,3— 5,8 (1H, m, =CH-CH2-), 6,27 (1H, d, J=ll Hz, CH=CH-CH2), 6,97 (1H, s, CH-Ph), 7,2—7,6 (10H, m, fenil-H), ppm. 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
