199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B (1H, m, =CHCH2), 5,66 (1H, d, J= = 16 Hz, 3-CH=), 7,18 (1H, s, tiazol-H), ppm. HPLC, retenciós idő: 6,4 perc (metanol/foszfátpuffer) .pH=7; 2,0 ml/perc). 16. példa Az l-acetoxi-etil-7- [(Z)-2-(2-amlno-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- í( E)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R^=CH3, R3=CH3, R4=-CH(CH3)OCOCH3 E Izomer) előállítása: • 130 mg (0,3 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(E)-1-butenil] -3-cefem-4-karbonsav és 55 mg (0,4 mmól) kálium-karbonát 2,5 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 25 ml etil-acetáttal hígítjuk vízzel és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 77 mg kívánt terméket nyerve; 49%-os kitermelés. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. Op.: 110—115°C. IR, Xmax (KBr): 1760 (széles), 1670, 1510cm_l UV, Kmax (metanol): 232 (15100), 298 (17000) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CHjCHa), 1,54 (3H, d=6 Hz, CHCH3), 2,08 (3H, s, COCHj), 2,0—2,4 (2H, m, -CH2CH3), 3,57 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,07 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,8—6,3 (2H, m 7-H és =CH-ÇHj-), 6,86 (1H, s, tiazol-H), 6,8—7,1 (2H, m, OCH és 3-CH=), ppm. HPLC, retenciós idő: 7,7 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1,5 perc/ml). 31 17. példa Az acetoxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-met«xi-imino-acetamido] -3- Í(Z)-1- -but*nil]-3-cefem-4-karboxiIát (Ib, R —CH3, Ra=CH3, R4=CH2-OCOCH3, Z Izomer előállítása 300 mg (0,69 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z)-l-butenil]f3-cefem-4-karbonsav és 95 mg (0,69 mmól) kálium-karbonát 3 ml vízmentes dimetil-formamidban készült keverékéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 105 mg (0,69 mmól) bróm-metil-acetát 0,25 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül, majd 0,25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva újabb 105 mg (0,69 mmól) bróm-etil-acetátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és 40 ml PrepPAK (Water) töltetből készített oszlopra visszük, amit vízzel mosunk és 50%-ps metanollal eluálunk. Az eluátumot HPLC- vel vizsgáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 96 mg kívánt termékhez jutva. A kitermelés 27%-os. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. Op.: 149—152°C. IR, Xmax (KBr): 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045 cm-1. UV.Uax (metanol): 231 (17000), 289 (13100) nm (e). NMR, delta (CDC13+D20) : 0,99 (3H, t, J= =7,2 Hz, CH3), 2,11 (3H, s, COCH3), 1,75—2,5 (2H, m, C^CHj), 3,45 (2H, s, S-CH2), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,11 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,81 (2H, s, OCH20), 5,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,18 (1H, d, J= 12 Hz, 3-OH=), 6,76 (1H, s, tiazol-E), ppm. HPLC, retenciós idő: 6,3 perc (acetonitril/ /foszfátpuffer, pH=7, 3:2). Elemanalízis a C20H23N5O7S2.l/2H2O képlet alapján: számított: C: 46,32, H: 4,66, N: 13,50, S: 12,37%; mért: C: 46!51,°H: 4,44, N: 13,34, S: 12,25%. 18. példa A 4- [ N-(terc-butoxi-karbonil)-gliciloxi] - -benzoil-oximetil-7- [(Z)-2-(2-amino-tíazol-4- -il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- [(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=CH3, R3= =CH3, R4=XXXIII képletű csoport előállítása: 584 mg (1,7 mmól) klór-metil-4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-glicil-oxi-benzoát 10 ml acetonban készített oldatot 1,28 g (8,5 mmól) •nátrium-jodiddal kevertetjük szobahőmérsékleten 6 órán át. A kivált nátrium-kloridot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és —20°C hőmérsékleten hozzáadjuk 437 mg (1 mmól) 7- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-il ) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karbonsav és 207 mg (1,5 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez. A keveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 50 ml etil-acetáttal -hígítjuk, vízzel, majd nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A. bepárlási maradékot 20 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz toluol/etil-acetát 1:1 elegyét használva. 533 mg kívánt terméket kapunk, a kitermelés 76%-os. TLC (szilikagél; toluol/etil-acetát, 1:1): Rp= =0,16. Op.: 110—117°C. IR, ima* (KBr): 1770, 1740, 1670 cm-1. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
