199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

93 mg (0,67 mmól) kálium-karbonát 4 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 162 mg (0,67 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot. A keveréket 1 órán át kevertetjük 0—5°C hőmérsékleten és 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dioxánban oldjuk és fagyasztva szárítjuk, 242 mg kívánt terméket nyerve dioxán szolvát alakjában; a kitermelés 97%-os.

TLC (szilikagél, kloroform/etil-acetát): R/= =0,25.

IR, Vmax (KBr): 1780, 1750/1670 cm“1.

UV, Xmax (etanol): 233 (15300), 285 (11300) nm (e).

NMR, delta (CDC13): 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH2CH3), 1,23 (9H, s, C(CH3)3), 2,03 (2H, dq, J=7 és 7 Hz, -CH2CH3), 3,43 (2H, s, 2-H), 3,67 (4H, s, 1/2 dioxán),

4,02 (3H, s, OCH3), 5,10 (1H, d, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,3—6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- és -OCH20 ), 6,82 (J= =4,5 Hz, 6-H), 5,3—6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- és -OCH2ü-), 6,82 (1H, s, tiazol-H), 7,97 (1H, d, J=8 Hz, CONH), PPm.

HPLC, retenciós idő: 10,0 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 2 ml/perc).

Elemanalízis a C23H29N507S2*1/2C4H802 képlet alapján:

számított: C: 50,41, H: 5,58, N: 11,76,

S: 10,76%;

mért: C: 49,94, H: 5,57, N: 11,56,

S: 10,76%.

27

10. példa

Az l-acetoxl-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ ( Z ) -1 - -butenÍl]-3-cefem-4-karboxilát (1b, R^CH^ R3=CH3, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállításfl*

1,55 g (3,54 mmól) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z)-l-butenil]-3-cefem-4*karbonsav és 636 mg (4,6 mmól) kálium-karbonát 4 ml dimetilformamidban készült keverékéhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 769 mg (4,6 mmól) 1-bróm-etil-acetátot, 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és 50 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, és kis térfogatra töményítjük be. A maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, 1,29 g kívánt terméket

nyerve izopropil-éter szolvát alakjában. A kitermelés 70%-os.

A HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. OP.: 103—110°C (bomlik).

IR, y max (KBr): 1770 (széles), 1670,1620 cm-1 UV, kma* (etanol): 233 (14300) 288 (11000) nm (s).

NMR, delta (CDC13): 1,00 (3H, t,-J=7 Hz, -CH2CH3), 1,12 (12H, d, J=6 Hz, izopropil-éter CH3), 1,53 (3H, d, J=5 Hz, OCHCH3), 1,95 (2H, m, CH2CH3),

2,08 (3H, s, COCH3), 3,43 (2H, s, 2-H), 3,62 (3H, m, izopropil-éter CH), 4,08 (3H, s, OCH3), 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,2—6,2 (3H, m, 7-H és -CH-CH-), 6,87 (1H, s, tiazol-H), 7,00 (1H, q, J=5 Hz, -CHCH3), ppm.

HPLC, retenciós idő: 10,8 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1 ml/perc).

Elemanalízis a C21H25N507S2.C6HM0 képlet alapján:

számított: C: 51,83, H: 6,28, N: 11,19,

S: 10,25%;

mért: C: 51,62, H: 6,07, N: 11,16,

S: 10,05%.

28

11. példa

A difcnil-metll-7-[(Z)-2-metoxi-imino-2- -(2-tritil-amino-tiazoI-4-iI)-acetamido] -3- [( Z)-3-metoxi-1 -pr openil ] -3-cefem-4-karboxilát (VIII, R2o=CH3, Riadta) előállítása:

1,19 g (1 mól) difenil-metil-7-[(Z)-2-metoxi-imino-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido] -3-trifenil-foszfonio-metil-3-cefem-4- -karboxilát-jodid 30 ml diklór-metánban készült oldatát 5 ml In nátrium-hidroxiddal rázátjuk 2 percen keresztül. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 15 ml izopropilalkoholt és 7,41 mg (10 mmól) metoxi-acetaldehidet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán keresztül, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és 20 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk etil-acetát/toluol 1:20 elegyével eluálva. 570 mg kívánt terméket nyerünk, ami 66%-os kitermelést jelent.

IR, Vmax (KBr): 1775, 1720, 1670, 1525, 1175 cm-'.

NMR, delta (CDC13+D20): 3,24 (3H, s, OCH3), 3,3—3,8 (4H, m, S-CH2 és OCH2), 4,13 (3H,s, NOCHj), 5,15 (1H, d. 1=4,5 Hz, 6-H), 5,98 (1H, d, J= =4,5 Hz, 7-H), 6,3 (1H, d,J=ll Hz.vinil-H), 6,8 (1H, s, tiazol-H), 6,98 (1H, s, CHPh2), 7,1—7,5 (25H, fenil-H), ppm.

HPLC, retenciós idő: 13,6 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1 ml/perc).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15