199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 2 A találmány olyan új, (I) általános képlett» cefalosporánsav-származékok és észtereik előállításával foglalkozik, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, melyen belül az alkilcsoport kis szénatomszámú, vagy acilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport; R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- vagy 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil-csoport. Ezek a vegyületek, különösen az észterek széles spektrumú antibiotikumokként használhatók emlősök fertőzéses megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére, valamint más, a szakterületről ismert célra. A) A 30630. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés nagyszámú 7-acil-amino-3-vinil-cefalosporinsav származékkal foglalkozik, többek között a (XV) általános képletű származékokkal, ahol R jelentése többek között kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport vagy kis szénatomszámú karboxi-alkil-csoport lehet. A vegyületeket, többek közt, úgy állítják elő, hogy a megfelelő 3-halo-metil vegyületet trial lil-foszfinnal reagáltatják, amit bázikus kezelés és formaldehiddel való reagáltatás követ. Mindegyik esetben a 3-as helyzetű szubsztituens végül vinilcsoport. A szakirodalom nem tartalmazza azt az esetet és nem utal rá, amikor a 3-as helyzetű szubsztituens propenil- vagy szubsztituált propenilcsoport. Ugyancsak nem tárgyalja és nem utal rá az olyan, a 4-karboxilcsoporton kialakított észterekre, melyek szájon át való adagolásnál elő-hatóanyagként szolgálhatnának. A vegyület, ahol R jelentése -CH2COOH csoport, az irodalomból ismert, mint FK-027 és kefvixim nevű vegyület. B) Az 1 399 086. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a (XVI) általános képletű cefalosporinok — ahol R jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport; R° jelentése éterképző, egyvegyértékű szerves csoport, mely szénatomon keresztül kapcsolódik az oxigénatomhoz; B jelentése -S- vagy -á^-0 csoport; és P jelentése egy szerves csoport — nagyszámú csoportját teszi közzé. Az egyik kivitelezési módnál P jelentése többek között (XVII) általános képletű vinilcsoport lehet, melyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás, cikloalifás, áralifás vagy aromás csoport. A 2-amino-tiazol-4-il-csoport azonban nem szerepel az R lehetséges jelentése között, és nincs közzététel vagy utalás arra vonatkozóan, hogy a 1 4- karboxilcsoporton kialakított észtert használták szájon át adandó elő-hatóanyagként. Hasonló közzétételt tartalmaz a 3 971 778: számú USA-beli szabadalmi leírás és annak 4 024 133., 4 024 137., 4 064 346., 4 033 950., 4 079 178., 4 091 209., 4 092 477., és 4.093 803. számú részbejelentései. C) A'4 307 233. számú USA-beli szabadalmi leírás többek között a (XVIII) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokkal foglalkozik, melyeknél R5 jelentése többek között alkil-, vinil-, ciano-metil-csoport vagy védőcsoport — például 2-metoxi-prop-2-il-csoport — lehet; R3 és R4 jelentése alkilcsoport, mely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal lehet helyettesített, vagy fenilcsoport, vagy az R3 és az R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak 5—6 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkothatnak, mely adott esetben további nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazhat és adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált. A vegyületek a 3-tio-vinil-cefalosporin származékok előállításánál köztítermékként alkalmazhatók. Nem terjed ki viszont a szabadalom sem a 3-as helyzetben akár szubsztituált, akár szubsztituálatlan propenilcsoportot viselő származékokra, sam a 4-karboxilcsoporton észterezett származékok szájon keresztül adagolt elő-hatóanyagként való alkalmazására. A megegyező 2 051 062. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés hasonló kitételt tartalmaz. D) Az 53 537. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés többek között a (XIX) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokkal foglalkozik, ahol R| és R£ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együttesen egy 2—3 szénatomszámú alkiléncsoportot alkotnak; R5 jelentése savcsoportot védő csoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, mely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal lehet helyettesített, vagy fenilcsoport, vagy az R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5— 6 tagú telített, heterociklusos gyűrűt képezhet, mely adott esetben egy további nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot is tartalmazhat és adott esetben alkilcsoporttal helyettesített. A vegyületek a 3-tio-vinil-cefalosporin származékok előállításánál használható köztitermékek. Nincs közlés vagy utalás olyan származékot illetően, mely a 3-as helyzetben szubsztituált vagy szubsztituálatlan propenilcsoporttal lenne szubsztituálva, illetve a 4-karboxilcsoporton észterezett lenne, orális alkalmazás céljából. E) A 4 307 116. számú USA-beli szabadalmi leírás olyan (XX) általános képletű 3-tio-vinil-cefalosporinokat tesz közzé, ahol R° jelentése hidrogénatom, alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport; R jelentése többek között 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
