199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B 14 rogénezés (benzilcsoport) vagy savas vagy bázikus hidrolízis útján. A reakciót előnyösen inert oldószerben, kb. 0°C és szobahőmérséklét közötti hőfokon hajthatjuk végre. A tercier butilcsoportot trifluor-ecetsavval, anizol jelenlétében, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, további oldószer (pl. metilén-klorid) jelenlétében vagy anélkül távolíthatjuk el. (v) eljárás Halogén-pirrolidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (pl. az R5R6N-csoport helyén (XV) képletű csoportot magukba foglaló vegyületek) a megfelelő hidroxi-helyettesített vegyületek pl. az R5R6N-képletű csoport helyén (XVI) képletű csoportot tartalmazó %együletek) halogénezésével állíthatók elő. Halogénezőszerként előnyösen tionil-halogenideket (különösen tionil-kloridot) vagy foszfor-trikloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy foszfor-pentakloridot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0—80°C-on hajthatjuk végre. A jelenlevő karboxilcsoportokat előnyösen megvédjük (pl. benzilezéssel), majd a reakció lejátszódása után kívánt esetben ismét felszabadítjuk (pl. hidrogénezéssel eltávolítjuk a benzilcsoportot). (vl) eljárás Az R5R6N- csoport helyén (XVII) képletű csoportot tartalmazó vegyületeket) a megfelelő nitro-helyettesített (I) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen víz vagy kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol vagy etanol) vagy ezek elegye jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót általában kb. 10—40°C-on végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. (vii) eljárás A (XIV) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R50 és R51 jelentése a fent megadott; pl. az R5R6N- képletű csoport helyén (XVIII) képletű csoportot tartalmazó vegyületeket] oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület [azaz pl. az R5R6N- csoport helyén (XIX) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület] aminocsoportját a (VII) általános képletű formamid-származék (ahol R50 és R51 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával hozzuk reakcióba. A (VII) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként pl. a megfelelő di- (kis szénatomszámú alkil) -acetálokat (pl. dimetil-acetálokat) alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen inert oldószerben (pl. dietil-éterben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) hajthatjuk végre. Általában szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékletet (pl. 0—100°C) is alkalmazhatunk. 13 (vili) eljárás Az eljárás szerint R1 helyén védett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (I) általános képletű karbonsav és a kívánt észtercsoportot tartalmazó megfelelő halogenid (előnyösen jodid vagy bromid) reakciójával állítunk elő. A reakciót bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok vagy szerves* aminok, mint pl. trietil-amin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. Az észterezést előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban) dimetil-szulfoxidban vagy — különösen előnyösen — dimetil-formamidban stb.) hajthatjuk végre. Általában kb. 0—40°C-on dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit vagy e vegyületek vagy sók hidrátjait vagy szolvátjait önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. egy (I) általános képletű karbonsavat ekvivalens mennyiségű kívánt bázissal reagáltatunk vagy egy (I) általános képletű bázist szerves vagy szervetlen savval hozunk reakcióba. A reakciót előnyösen oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként vizet vagy szerves oldószereket (pl. etanolt, metanolt, acetont stb. alkalmazhatunk. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk (pl. 0—50°C). A fenti eljárásnál felhasználható, gyógyászatilag alkalmas savak példáiként az alábbi savakat soroljuk fel: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citrosav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, amino-szalicilsav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, glükonsav, glükuronsav, galakturonsav, aszparaginsav és glutaminsav; metionin, triptofán, lizin, arginin stb. A savaddíciós sókból a bázikus (I) általános képletű vegyületeket valamely bázissal (pl. alkálifém-hidroxiddal, ammóniával stb.) történő kezeléssel szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely fémbázissal vagy aminnal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy szerves aminnal) reagáltatjuk. A sóképzés pl. nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumkationokat, stb., illetve dietanol-amint, N,N’-dibenzil-etilén-diamint, kolint, etilén-diamint stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy bázisokkal képezett sói bizonyos fizikai tulajdonságokban (pl. vízold9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
