199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199481 B

4-metil-imidazol, N,N,N’-trimetil-etilén-diamin stb.

A b) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R5, R6 és X a fenti jelentésű és a jelenlévő amino-, hidroxilés/vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (VI) általános képletű karbonilvegyülettel (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és a jelenlévő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportók adott esetben védettek lehetnek) vagy polimerjével, acetáljával, ketáljával vagy enol-éterével reagáltatunk, majd szükség esetén a jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk.

A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületek újak és az A- vagy B-reakciósémában megadott módon, vagy egy (H) vagy (Va) általános képletű vegyület és (IV) általános képletű amin reakciójával állíthatók elő.

A (VI) általános képletű karbonil-vegyületben, polimerében, acetáljában, ketáljában vagy enol-észterében levő amino- vagy monoalkil-amino-csoport kívánt esetben védve lehet pl. a (G) vagy (H) általános képletű vegyületekben levő R” csoporttal kapcsolatban felsorolt valamely védőcsoporttal.

A reakciót kívánt esetben oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban N,N’-dimetil-propilén-karbamidban, ecetsavban stb.) vagy két vagy több fenti oldószer elegyében hajthatjuk végre.

A reakciót szükség esetén savas katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Katalizátorként pl. ecetsavat, sósavat, kénsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, piridinium-p-toluol-szulfonátot, vas(III)kloridot, cink-kloridot, klór-trimetil-szilánt, Nafion H-t (perfluorozott gyantaszulfonsav; Aldrich Chemical Co. Inc.), Amberlyst-15-t (erősen savas makroretikuláris gyanta, Aldrich Chemical Co. Inc.) stb. alkalmazhatunk.

A reakciáhőmérséklet viszonylag tág határokon belül változtatható és általában kb. 20—150°C-on dolgozhatunk.

Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva kb. 1 mól vagy fölös menynyiségű (VI) általános képletű karbonil-vegyületet, polimerjét, acetálját, ketálját vagy enol-éterét alkalmazzuk.

A reakció befejeződése után az aminovagy monoalkil-amino-csoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportót kívánt esetben önmagában ismert módon eltávolíthatjuk, így pl. a formilcsoportot savas vagy bázikus hidrolízissel, előnyösén bázikus hidrolízissel hasíthatjuk le. A benziloxikarbonil-csoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le.

7

6

(V), illetve (Va) általános képiétű kiin dulási anyagként pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk:

6.7- difluor-8-hidroxi-1 - (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6.7- difluor-8-hidroxi-l - (metil-amin) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észter;

6.7- difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-benzil-észter

6.7- diklór-8-hidroxi-1 - (metil-amino) -4-oxo-1 ,- 4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6-klór-7-fluor-8-hidroxi-1-(metil-amino)-4- -oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6.7- difluor-l - [ (2-fluor-etil) -amino] -8-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6-fluor-8-hidroxi-7- ( 1-imidazolil) -1 - (metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6-fluor-8-hidroxi-7- (1-imidazolil)-1- (met il-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinoíin-karbon - sav-etil-észter;

6-fluor-8-hidroxi-7- (1-imidazolil) -l-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-benzil-észter;

6-fluor-l- [ (2-fluor-etil) -amino] -8-hidroxi-7- - (1-imidazolil)-4-oxo-l,4-dihidro-3*-kinoiin-karbonsav;

6-klór-8-hidroxi-7- ( 1 -imidazolil) -1 - (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6- fluor-8-hidroxi-l- (metil-amino)-7- (4-metil-1 -piperazinil) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7- (3,4-dimetil-l-piperazinil) -6-fluor-8-hidroxi-1- (metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7-{3- [ (benziloxi-karbonil-etil-amino)-metil] - -1 -pirrolidinil}-6-fIuor-8-hidroxi-1 - (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7- [3-(benziloxi-karbonil-amino)-l-pirroIidinil] -6-fluor-8- hidroxi-l-(metil-amino-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7-{3- [(benziloxi-karbonil-metil-amino)-metil] - -4-metil-1 -pirrolidinilj-6-f luor-8-hidroxi-1 - (metil-amino) -4-oxo- l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7-{3- [ (benziloxi-karbonil-amino) -metil] -4- -klór-1 -pirrolidinil-6-f luor-8-hidroxi-1 - (metil-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav.

Az (V) általános képletű vegyületekkel reakcióba hozandó (VI) általános képletű karbonil-vegyületként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók:

formaldehid, acetaldehid, aceton, metil-etil-keton stb; e vegyületek polimerjei pl. paraformaldebid, paracetaldehid, trioxán stb; e vegyületek acetáljai pl. dimetoxi-metán, 1,1- dimetoxi-etán, 1,3-dioxolán, glikolaldehid-dimetilacetál, dimetilamino-acetaldehid-dimetilacetál stb.; e vegyületek ketáljai pl. 2,2-dimetoxi-propán stb.; e vegyületek enol-éterei pl. 2-metoxi-propén, 2-trimetilszililoxi-propén stb.

Az (i) lépés szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az R5R®N- csoport 6-tagú, -NR7- csoportot

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65