199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
HU 199479 B Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló b, eljárás egy ketalizáció, amelyben védett vagy nem védett (VII) általános képletű dióit — a képletben R,, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott — (VIII) általános képletű piperidinonnal — a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott — reagáltatunk. A (VII) általános képletű dióit alkalmazhatjuk védett formában, például helyettesített vagy helyettesítetlen metil- vagy etil-éter, szililezett éter, észter, karbonát, acetál, például acetanilid, ciklopentilidén, ciklohexilidén vagy benzilidén vagy gyűrűs ortoészter formájában. Előnyösen 1 mól körüli mennyiségű (VII) általános képletű vegyűletet reagáltatunk 1 mól körüli mennyiségű (VIII) általános képletű vegyülettel poláris szerves oldószerben, például 1—4 szénatomos alkoholban; aromás oldószerben, így benzolban, xilolban vagy toluolban vagy ezek elegyében, ásványi sav, például kénsav vagy hidrogén-klorid vagy szerves sav, például paratoluolszulfonsav vagy benzolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, I— 12 órán át. A (VII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például egy (IX) általános képletű vegyűlet dioxolanil-gyűrűjének savas közegben végzett felnyitásával — a képletben R,, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, R’2 és R’3 mindegyike hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. ' A megfelelő racemátokból az enantiomerek és diasztereoizomerek önmagukban ismert eljárásokkal különíthetők el, különösen alkalmas a frakcionált kristályosítás, rezolválás vagy más eljárás. A találmány szerint az enantiomerek a c) eljárással is előállíthatok, úgy hogy: egy (X) általános képletű dihidropiridint — a képletben R,, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, a *-al jelölt szénatom R-konfigurációjú vagy S-konfigurációjú — karbonil-diimidazollal reagáltatunk és a kapott köztitermék-származékot tisztítás nélkül reagáltatjuk egy (IV’) általános képletű alkohollal — a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott, a *-al jelölt szénatom R-konfigurációjú vagy S-konfigurációjú —, így olyan (XI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R,, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott és a *-al jelölt szénatomok R-konfigurációjúak vagy S-konfigurációjúak, és a kapott (XI) általános képletű vegyületből savas közegben a (T) általános képletű vegyűletet kapjuk — a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, a *-al jelölt szénatomok R-konfigurációjúak vagy S-konfigurációjúak, Előnyösen 1 mól körüli mennyiségű (X) általános képletű vegyűletet reagáltatunk 15 1 mól körüli mennyiségű karbonil-diimidazollal közömbös oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban, 0,5—4 órán át szobahőmérséklet (15—20°C) és 80°C közötti hőmérsékleten, majd 1 mól körüli mennyiségű (IV’) általános képletű vegyűletet és 1 mól körüli mennyiségű erős szerves bázist, előnyösen 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, 1,5 -diazabiciklo [4.3.0] non-5-ént vagy 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet 40°C és 150°C közötti hőmérsékleten melegítjük 1—10 órán át. A kapott (XI) általános képletű vegyűletet ismert módon elkülönítjük és erős savas közegben, előnyösen n-hidrogén-kloridban, szerves oldószerben, előnyösen ketonban kezeljük, így az optikailag aktív (I’) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (I) általános képletű vegyületek szakember számára ismert módon sókká alakíthatók, Különösen előnyösek . a biológiailag elfogadható erős savakkal alkotott addíciós sók, például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval, salétromsavval vagy kénsavval alkotott sók. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket, ezek enantiomerjeit és diasztereomerjeit, valamint addíciós sóit és fiziológiás szempontból elfogadható segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Természetesen a fenti készítményekben a hatóanyag farmakológiailag hatásos mennyiségben van jelen. A találmány szerint előállított készítmények humán terápiában magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. A találmány további előnyeit és jellemzőit a következőkben előállítási példákon és farmakológiai vizsgálatokkal mutatjuk be. A példák a találmány megvilágítására szolgálnak, nem korlátozó jellegűek. A példákban az R- és S-konfiguráció jelölését a Chemical Abstracts nomenklatúrájával összhangban alkalmazzuk. 1. Példa [(8-aza-l,4-dioxa-8-fenil-spiro [4,5] dekán-2-il )-metil] -3-oxo-butanoát előállítása 19 g, 7,66* 10~2 mól (8-aza-l,4-dioxa-8-fenil-spiro [4,5] dekán-2-il)-metanol, 14,2 g, 7,66* 10-^ mól acetilezett Meldrumsav ((V) képletű vegyűlet) és 200 ml toluol elegyét visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük. Ezután az oldószert a reakcióelegyről lepároljuk és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toluol — etil-acetát 19 : 1 térfogatarányú elegyét, majd hexán-aceton 19 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 78%-os hozammal 19,8 g kívánt terméket nyerünk sárga olaj formájában. NMR-spektrum: 80 MHz TMS (CDC13): 1,7— 2 (4H, m); 2,26 (3H, s); 3,2—3,45 (4H, 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
