199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
37 HU 199479 B A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását 16—20 hetes spontán magasvérnyomásos patkányoknak történő orális adagolással mutattuk ki. A szisztolés artériás vérnyomást plethysmográ- 5 fiásan mérjük, a szivfrekvenciát a nyomásértékekből nyerjük. A vizsgált vegyületeket orálisan adagoljuk. A vizsgált vegyületekkel elért maximális vérnyomáscsökkentő hatást az V. táblázatban mutatjuk be. Ha más megjelölés nem szerepel, egy-egy csoport 6 állatból áll. A hatás időtartama után zárójelben szereplő jelölések a statisztikus szignifikanciát jelölik, amelyet „Student-t" teszttel végzett varianciaanalízissel kaptunk, a jelölések jelentése a kővetkező: * p <0,05, ** p<0,01 és *** p<0,001. A találmány szerint előállított vegyületeket és a kontrollként, alkalmazott nicardipint orálisan adagoltuk perineftritiszes magasvérnyomásos kutyáknak. A vizsgálatokhoz 20—25 kg testtömegű korcs kutyákat vagy 10—15 kg testtömegü beagle kutyákat alkalmazunk, amelyeket I.H. Page eljárásával (J.A.M.A., 113, (23), 2046—48 (1939)) úgy teszünk magasvérnyomássá, hogy mindkét veséjüket celofán-fóliába burkoljuk. A beavatkozás után 10—12 héttel, és az állatokat a mérésekhez előkészítve piezoelektromos szenzorral és felfújható mandzsettával (Apelex-BP rekorderrel) mérjük a szisztolés artériás vérnyomást és a szívfrekvenciát. A termékeket orálisan adagoljuk 3 mg/kg; dózisban és a méréseket az. adagolás után 0,5, 1,2, 4, 6, 8 és 24 óra múlva végezzük. Azt tapasztaltuk, hogy a 11. vegyület a szisztolés artériás vérnyomásban 44,3±4,8% csökkenést okoz és a hatás több mint 24 órán át tart. A nicardipin által okozott szisztolés artériás vérnyomáscsökkenés 25,8± 17,6% és a hatás nem tart tovább 6 óránál. 38 10 15 20 V. Táblázat: Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomású patkányokon (orális adagolás mellett) Termék Dózis A szisztolés vérnyomás vál- A hatás (mg/kg) tozása % + standard deviáció időtartama 1.vegyület 30 2.vegyület 10 2.vegyület 30 3.vegyület 30 4.vegyület 30 5.vegyület 30 . 6.vegyület 1(a) 6.vegyület 3 6.vegyü10 (b) let-54,1+5,2 -44,3 + 14,8 -51,7 + 5,8 -36,4 + 13,3 -37 + 5 -43,6 + 6,1 -19,1 + 10,4-29,5 +8,0 -50,1 ± 3,4 8 -24 > 24( *) >24 8-24->24 >24 (*) 8 -24 8 -24 20 >24 C***)
