199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
HU 199479 B A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 85—02412. számú francia szabadalmi bejelentésben az l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak aszimmetrikus heterogyűrűs észtereit ismertetik, amelyek az (I0) általános képletnek felelnek meg, a képletben R’, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2, X’ és Y’ jelentése oxigénatom vagy kénatom, de X’ és Y’ helyettesítők közül legalább az egyiknek a jelentése kénatomtól eltérő, és R”2 és R"3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fenilcsoport vagy halogénezett fenilcsoport vagy a két helyettesítő együtt spirocikloaiifás csoportot alkot. Ezek a termékek értágító hatásúak és a korábban ismert vegyületektől elsősorban vérnyomáscsökkentő hatásukban és szív-, femorális és koszsorúér-teljesítményre kifejtett hatásukban különböznek. Ezen vegyületek optimális farmakológiai tulajdonságainak kutatása során új l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékokat találtunk, amelyek az előzőekben ismertetett bejelentésben leírt vegyületektől eltérőek, más a szerkezetük és eltérő az orális adagolás esetén kifejtett aktivitásuk. A találmány szerint előállított új vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, optikai izomerjeik és diasztereomerjeik. Az (I) általános képletben — R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; — R2 jelentése 1—4 szénátomos alkilcsoport, benzoilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport; — R3 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, — R4 jelentése nitrocsoport vagy klóratom. R, és R2 csoportok jelentésében előforduló alkil- és alkoxicsoportokként különösen a -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2i - C(CH3)3, -OCH3, -0CH2CH3, -OCH(CH3)2 és az -OC(CH3)3 csoportokat említhetjük. A találmány szerint alkalmas halogénatomok között említhetjük a fluor-, klór- és brómatomokat, előnyös halogénatom a klóratom. Az R3 és R4 csoportok a fenilcsoporttal amelyhez kötődnek, előnyösen 3-nitro-fenil-1-csoportot, vagy 2,3-diklór-fenil-csoportot alkotnak. A találmány szerint az (I) általános képletíí vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű benziliaén-acetoacetátot — amelyben R,, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott — (III) általános képletű amino-krotonáttal — R2 jelentése az előzőekben megadot reagáltatjuk az ún. HANTZSCH- reakció szerint. Előnyösen 1 mól körüli mennyiségű (II) általános képletű vegyületet. reagáltatunk. 1 mól körüli mennyiségű (III) általános képletű vegyülettel poláris szerves oldószerben — előnyösen 1—4 szénatomos alkanolban, így metanolban, etanolban, izopropanolban, n-butanolban vagy terc-butanolban — 1—24 órán át szobahőmérséklet (15—20°C) és a reakdóelegy visszafolyási hőmérséklete között. A (II).általános képletű vegyületek ismertek, az ún. KNOEVENAGEL-reakcióval állíthatók elő (lásd G.JONES, Organic Reactions, ! 5, 204 (1975)). A (III) általános képletű vegyületek újak, az előállításukra javasolt módszer a következő; egy (IV) általános képletű alkoholt — a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott — (V) képletű acetilezett Meldrum-savval reagáltatunk aromás oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban vagy xilolban, szobahőmérséklet (15—20°C) és a reakcióelegy visszafolyása közötti hőmérsékleten, 0,2—4 órán át, így a (VI) általános képletű új ketoésztert nyerjük — a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott; a kapott (VI) általános képletű vegyületet ammóniával klórozott oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban — reagáltatjuk 1—24 órán át. A (III) és a (VI) általános képletű vegyületek előzetes tisztítás nélkül alkalmazhatók. Előnyösen azonban előzetes tisztítás után alkalmazzuk ezeket, a tisztítást desztillálással (vagy átkristályosítással) vagy flash-kromatográfiás eljárással (nyomás alatt végzett oszlopkromatográfiás eljárással) végezzük a W.C.STILL és munkatársai (J. Org. Chem. 43, (14), 2923. ( 1978) ) által leírt eljárással. Az I. és II. táblázatokban az előzőek szerint előállított, és a találmány szerinti eljárásban alkalmazott (VI) általános képletű ketoésztereket és (III) általános képletű amino-krotonátokat mutatunk be. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
