199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B géngáz-fejlődés be nem fejeződik. A keletkezett nátriumsóhoz 13,0 g (0,062 mól) 5,11- -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-ont adunk, majd — 10°C-on, 10 perc alatt becsepegtetünk 9,8 g (0,064 mól) foszfor-triklorid-oxidot. 4 órán át —10°C-on, újabb 4 órát 0°C-on, majd még 20 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Ezt követően ráöntjük 300 g jégre és jól elkeverjük, nátrium-hidroxiddal az oldat pH-ját 9-re állítjuk, majd metilén-dikloriddal alaposan kiextraháljuk. Az egyesített szerves fázist kevés jeges vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezután, aktív szenes derítést alkalmazva, etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott színtelen kristályos termék 202—203°C-on olvad, és vékonyréteg-kromatogram, keverék-olvadáspont, valamint infravörös, ultraibolya- és 'H-NMR-spektrum alapján teljesen azonosnak bizonyult a 3. példában leírtak szerint előállított vegyülettel. A kitermelés 4,57 g, 16%-a az elméletinek. 25. példa 4-[ [4-[3-(Dimetil-amino)-propil] -piperidin-1 - -il -acetil] -4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4- -b] [1,5] benzodiazepin-10-on 4,9-Dihidro-4- (klór-acetil) -3-metil-10H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-onból és 4- [3- -(dimetil-amino)-propil] -piperidinből, az 1. példában leírtak szerint, 27%-os kitermeléssel kapjuk a vegyületet. Etil-acetátból kristályosítva a termék színtelen, olvadáspontja 196—197°C. 26. példa 4- [ [4-[3-(Dietil-amino)-propil] -piperidin-l-il-acetil] -4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b] - [ 1,5] benzodiazepin-10-on Az 1. példában megadott eljárást követve, 4,9-dihidro-4- (klór-acetil ) -3-metil-10H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-onból és 4- [3- -(dietil-amino)-propil]-piperidinből állítjuk elő a vegyületet, amely terc-butil-metil-éterből színtelen, 209—210°C olvadáspontú kristályok formájában válik ki. Kitermelés: 32%-a az elméletinek. 27. példa 4,9-Dihidro-3-metil-4- [ [4-(3-piperidino-propil)-piperidin-l-il] -acetil] -10H-tieno [3,4-b] -[1,5] benzodiazepin-10-on Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 4,9-dihidro-4-(klór-acetil)-3-metiI-10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és 4- -(3-piperidino-propil)-piperidinből 46%-os kitermeléssel kapjuk a vegyületet. A színtelen, 214—215°C-on olvadó kristályokat etil-acetátból nyerjük ki. 28. példa 11 - [ [4- [3-( Dietil-amino)-propil] -piperidin-1 - -il] -acetil] -6,1 l-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on Az 1. példában leírtakat követve, 6,11-21-dihidro-11 - (klór-acetil) -5H-pirido [2,3-b] [ 1,5] benzodiazepin-5-onból és 4-[3-(dietil-amino)-propil]-piperidinből állítjuk elő a vegyületet. A kitermelés 24%-a az elméletinek. A színtelen, 168—169°C olvadáspontú kristályokat etil-acetátból kapjuk. 29. példa 4,9-Dihidro-3-metil-4- [ [4-(4-piperidino-butil)-piperidin-l-il] -acetil] -10H-tieno [3,4-b] [1,5] - benzodiazepin-10-on 4,9-Dihidro-4- (klór-acetil) -3-metil-10H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin- 10-onból és 4- (4- -piperidino-butil)-piperidinből, az 1. példában megadottak szerint, 50%-os hozammal kapjuk a vegyületet. Az etil-acetátból kristályosított színtelen termék olvadáspontja 195—197°C. 30. példa 11- [ [4- [4-( Dietil-amino)-butil] -piperidin-1- -il] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 5,11 -Dihidro-1 l-(klór-acetil)-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onból, és 4-[4-- (dietil-amino) -butll] -piperidinből, az 1. példában leírt eljárást követve, 43%-os kitermeléssel kapjuk a vegyületet. A színtelen kristályok olvadáspontja: 155—156°C. 31. példa 5,ll-Dihidro-ll-[[4-[3-(l-metil-pirrolidin-2- -il )-propil]-piperidin-1-il]-acetil] -6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on 5,11-Dihidro-11 - (klór-acetil )-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onból és 4- [3-(1 - -metil-pirrolidin-2-il)-propil] -piperidinből, az 1. példában megadott eljárással állítjuk elő a vegyületet. A kitermelés 32%-a az elméletileg számítottnak. Az acetonitrilből kapott színtelen kristályok olvadáspontja 207— 209°C. 32. példa 11 - [ [4- [5-( Dietil-amino)-pentil] -piperidin-1- -il] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirÍdo [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példában közölt eljárást követve, 5,11 -dihidro-11 - (klór-acetil) -6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 4- [5- (dietil-amino)-pentil]-piperidinből 21%-os kitermeléssel kapjuk a vegyületet. A színtelen, 137— 138°C-on olvadó terméket etil-acetátból kristályosítjuk. 33. példa transz-4,9-Dihidro-4-[ J4-[3-[ [(4-hidroxi-ciklohexÍl)-metil] -amino] -propilj -piperidin-1-il] - -acetil] -3-metil-10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on A vegyületet 4,9-dihidro-4-(klór-acetil)-3- -metil-10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin- 10-onból és transz-4-[3-[[(4-hidroxi-ciklohexil) -metil] -amino] -propil] -piperidinből az 1. példában bemutatott eljárással állítjuk elő. A kitermelés- 10%-a az elméletinek. Etil-acetát és metilén-diklorid 3:1 térfogatarányú ele-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
