199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-N,N-dimetil-amino-szulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin és gyógyászatiig elfogadható sóik. ( ±)-3-metoxi-12-metánszulfoniI-5,6,8aa,- 9,10,11,12,12a<x, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin vagy sói, különösen a hidroklorid-só; ( ± ) -2,3-dimetoxi-12-metánszuIfonil-5,6,- 8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; ( ± ) -12-metánszu lfonil-5,6,8aa,9,10,11,- 12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -gj[1,6] naftiridin-hidroklorid; (± )-12-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,- 9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; (± )-3-metoxi-12-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-hidroklorid és (±)-12-(N,N-dimetil-amino-szulfonil)-5,- 6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid. Előállítási eljárások: Az (I), (1) és (2) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VII) és (Vili) általános képletű köztitermékekből illetve ezen elegyéből állítjuk elő. A köztitermékek előállítását az (A) reakcióvázlat szemlélteti. Az (A) reakcióvázlatban és a további reakcióvázlatokban feltüntetett vegyületek — hacsak másként nem jelöljük — racém elegyeket képviselnek, bár a könnyebb érthetőség kedvéért csak az egyik enantiomert ábrázoljuk. Az (II) általános képletű 2-metil-nikotinsav-dietil-amid köztiterméket a Ber., 72B, 563 (1939) közleményben ismertetett módszerrel állítjuk elő. A (III) általános képletű köztitermékeket, vagyis a kívánt esetben szubsztituált dihidroizokinolinokat az Organic Reactions, VI, 74 (1951) közleményben ismertetett Bischler-Napieralski módszer szerint a kereskedelemben hozzáférhető, kívánt esetben szubsztituált fenil-etil-aminok formamidinjeinek ciklizációja útján állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet erős bázis, például kálium-terc-butoxid, nátrium-amid, nátrium-trifenil-metán, lítium-dietil-amid vagy előnyösen lítium-diizopropil-amid jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen éteres oldatban, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 0 — (—50)°C-on, előnyösen (—10) — (—40)°C-on folytatjuk le, a reakció időtartama 30 perctől 4 óra hosszáig terjed, így például diizopropil-amint éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, majd a kapott reakcióelegy hőmérsékletét (—20) — (—80)°C-ra, előnyösen —65°C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz mólekvivalens mennyiségű alkil-litiumot, előnyösen 1,6 mól 5 4 n-butil-lítiumot adunk, majd ezt követően mólekvivalens mennyiségű (II) általános képletű vegyület és mintegy mólekvivalens menynyiségű (III) általános képletű vegyület éterrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy óra hosszat hagyjuk (—10) — (—40)°C-ra, előnyösen —20°C-ra felmelegedni, majd egy savval, előnyösen sósavval a reakciót megszakítjuk. A kapott (IV) általános képletű ( ± ) -5,6,13,13a-tetrahidro-izokino [2,1-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid terméket izoláljuk és szokásos módon, előnyösen egy savanyú sóból átkristályosítjuk. A (IV) általános képletű vegyületet va^y ennek savanyú sóját egy alkalmas heterogén katalizátorral, például palládiumos szénnel, platina-oxiddal vagy előnyösen rádiumos alumíniummal hidrogénezzük, így termékként (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét kapjuk. így például a (IV) általános képletű vegyületet ecetsavban oldjuk és minden grammjára számítva 0,1—0,6 g, előnyösen 0,25 g ródium-alumínium katalizátort adunk hozzá, majd az elegyet 140— 550 kPa .nyomáson, előnyösen 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A reakciót 0—50°C-on, előnyösen 25°C-on, 24—72 óra hosszat, előnyösen 42 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után az (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét szokásos módon izoláljuk. Az (V, VI) általános képletű diasztereomerek izolálását előnyösen szilikagélen történő kromatografálással végezzük, eluálószerként alkalmas oldószer-elegyet, például 5—20% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az első eluátum tartalmazza a (VI) általános képletű vegyületet, majd ezt követi az (V) általános képletű vegyületet tartalmazó eluátum. Az (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét ezután (VII, VIII.) általános képletű diasztereomerek elegyévé redukáljuk a reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően. Előnyösen az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket külön is redukálhatjuk (VII) illetve (VIII) általános képletű vegyületekké, miközben alkalmas redukálószert, például boránt, trietil-oxonium-tetrafluor-borátot és nátrium-bór-hidridet, vagy nátrium-bór-hidridet valamilyen karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk. A reakció kivitelezésénél például úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű vegyület éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát 25°C-on lassan 1—4 mólekvivalens, előnyösen 1,5—2 mólekvivalens lítium-alumínium-hidrid ugyanazon éteres oldószerrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet ezután 1 —10 óra hosszat, előnyösen 3 óra hosszat visszafolyatva forraljuk. A reakció befejeződése után a (VII) általános képletű vegyületét elkülönítjük és szokásos módon tisztítjuk. Hasonló módon a (VI) általános képletű vegyületet a meg6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
