199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU iyy4oy a

no [2,1-g] [l,6]'naftiridin-hidroklorid előállítása.

A) 0,62 g (±)-12-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [ 1,6] naftiridin — 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát —60°C-ra lehűtjük, majd 2 ml 1 mólos metilén-kloridos BBr3-at adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és utána 50 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ammó: nium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször mossuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradék szilikagélen történő kromatografálás útján a szabad bázishoz jutunk. A bázishoz etanolos sósav-éter-oldatot adunk, így 0,45 g (±)-12-(2-hidroxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk. Op.: 215—216°C.

3. példa

( ± ) -12- (4-amino-fenil-szulfonil) -5,6,8aa, 9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid előállítása.

A) 0,44 g (VII) általános képletnek megfelelő ( ± ) -5,6,8aoc,9,10,11,12,12aa, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin 10 ml metilén-kloriddal és 1 ml trietil-aminnal készített oldatához 0,4 g 4-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk, majd a kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vizes ammónium-hidroxiddal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 25 ml etanolban oldjuk és 345 kPa nyomáson 0,2 g 10%-os palládiumos szén-katalizátorral 6 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot pedig etanolos sósav-oldatban eloszlatjuk. Éter hozzáadásával csapadék válik ki, ezt leszűrjük és vákuumban szárítjuk. Termékként (± ) -12-(4- -amino-fenil-szulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,- 12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] -[1,6] naftiridin-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 0,27 g.

Op.: 245—247°C.

4. A) példa

(± ) -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,- 12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 - -g] [1,6] naftiridin átalakítása hidroklorid-sójává.

(± ) -12-metánszulfonif-5,6,8aa,9,10,l 1,- 12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 - •g] [1,6] naftiridin 20 ml metanollal készített oldatához 3% felesleget tartalmazó hidrogén-klorid metanolos oldatát adjuk. Ezután dietil-étert adunk az elegyhez mindaddig, amíg a csapadék keletkezése be nem fejeződik. A keletkezett terméket leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Termékként (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,-29

16

13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] - naftiridin-hidrokloridot kapunk.

Hasonló módon valamennyi (1) illetőleg (2) általános képletű szabad bázist átalakíthatjuk savaddíciós sóvá a megfelelő sav, így például bróm-hidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók alkalmazásával.

4. B) példa

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin átalakítása hidroklorid-sójává.

3% felesleget tartalmazó hidrogén-klorid metanolos oldatát (8aR,12aS,12aS)-3-metoxi-12-metánszulfonii-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,- 13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin 20 ml metanollal készített oldatához adjuk. Ezután dietil-étert adunk mindaddig az elegyhez, amíg a csapadék keletkezése be nem fejeződik. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Termékként (8aR, 12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,- 8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk. Op.: 256—258°C. [a]p4 5=-f-13,l (kloroform).

5. A) példa

Szabad bázisok felszabadítása (± ) -12- -metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,I3aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-sókból.

(± )-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11,- 12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g]-[1,6] naftiridin-hidrokloridot 50. ml éterben szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenziót feleslegben alkalmazott vizes kálium-karbonát-oldattal keverjük mindaddig, amíg a só teljesen eloszlik. A szerves fázist ezután elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,

13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint kapunk. Op.: 176—177°C; hozam: 95%.

Hasonló módon alakíthatjuk át valamenynyi (1) és (2) általános képletű vegyület sóit a megfelelő vegyületek szabad bázisaivá.

5.B) példa

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin sóinak átalakítása szabad bázisokká.

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidrokloridot 50 ml éterben szuszpendálunk és feleslegben alkalmazott híg vizes kálium-karbonát-30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65