199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199468 B val; az oldószer lehet például nyíltláncú vagy ciklusos éter, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol vagy piridin; vagy acetonitril, dimetil-formamid vagy 1,3-dimetiI-2-imidazolidinon, vagy oldószerként alkalmazhatjuk a (lile) általános képletű szekunder amin feleslegét. A Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott reakciót előnyösen alumínium-t-butoxid kokatalizátor alkalmazásával is végrehajthatjuk. Azokban a (VIII) általános képletű vegyületekben, amelyekben X jelentése hidroxilcsoport, ezt a csoportot önmagában ismert módon, megfelelő alkoxi-foszfónium-sóvá alakítva is aktiválhatjuk, például tetraklór-metánnal és hexametil-foszforsavtriamiddal reagáltatva, majd ezt követő ammónium-perklorátos kezeléssel a megfelelő elkülöníthető (X) általános képletű alkoxi-foszfónium-perkloráttal alakítva. A további reagáltatás (lile) általános képletű szekunder aminnal a kívánt (la) általános képletű bázisosan helyettesített diazepinont eredményezi. Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek alkoholos hidroxilcsoportjának aktiválására egy különösen előnyös módszer a nátrium-hidriddel benzolban vagy dimetil-formamidban végrehajtott reagáltatás, majd ezt követően (N-metil-N-(fenil-amino) )-trifenil-foszfónium-jodiddal és egy (lile) általános képletű szekunder aminnal végrehajtott kezelés; ennél az eljárásnál kimarad a köztitermékként képződő foszfóniumsók elkülönítése és a perklorátok alkalmazása. Az így kapott (1^ általános képletű bázisokat azután savaddiciós sóikká, a kapott savaddíciós sókat pedig szabad bázisokká vagy más, farmakológiailag elfogadható savaddiciós sókká alakíthatjuk. A találmányunk szerinti, (I) általános képletű amino-acilezett kondenzált diazepinonok általában tartalmaznak egy aszimmetrikus szénatomot az oldalláncban. Ezek a vegyületek ezért (+)- és (—)-formában, enantiomerekként létezhetnek. A találmány körébe tartoznak az egyes izomerek, valamint racemátjaik is. Az (I) általános képletű vegyületek esetleges racemátjait ismert módszerekkel választhatjuk szét, például egy optikailag aktív sav, úgymint (+)- vagy (—)-borkősav, vagy annak valamilyen származéka, úgymint (+)vagy (—)-diacetil-borkősav, (+)-vagy (—)-monometil-tartarát, vagy (+)-kámforszulfonsav alkalmazásával. Az izomerek elválasztására alkalmazott valamilyen szokásos eljárás után az (I) általános képletű vegyüiet racemátját egy fent megadott, optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk oldószerben, és a kapott kristályos diasztereomer sókat különböző oldalékonyságuk alapján elválasztjuk. Ezt a reakciót bármilyen oldószerben végrehajthatjuk, amelyben a sók oldékonyságkü-11 lönbsége megfelelően nagy. Előnyösen metanolt, etanolt vagy ezek keverékét alkalmazzuk, például 50:50 térfogatarányban. Ezután mindegyik diasztereomer sót vízben oldjuk, egy bázissal, úgymint nátrium- vagy kálium•hidroxiddal semlegesítjük, így a megfelelő szabad vegyületet kapjuk (-f)-vagy (—)-formában. Egy enantiomert állíthatunk elő ügy, hogy a fent leírt eljárásokat csak egy (Illa), (V) illetve (lile) általános képletű enantiomerrel. hajtjuk végre. A reagensként szükséges (II) általános képletű szénsavszármazékokat a DE-A-32 04 169, DE-A-32 04 158 és DE-A-32 04 401 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban ismertetettel analóg módon állítjuk elő, egy (IV) általános képletű triciklusos vegyüiet és egy (VI) általános képletű halogén-szénsav-származék — a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, előnyösen klóratom, Y jelentése a fenti — reagáltatásával. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben — úgymint toluolban, klór-benzolban vagy xilolban —, nyíltláncú vagy ciklusos éterben — úgymint diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban —, nyíltláncú vagy ciklusos alifás ketonban — úgymint 3-pentanonban—, klórozott alifás szénhidrogénben — úgymint 1,2-diklór-etánban —, vagy más oldószerben, úgymint acetonitril ben vagy dimetil-formamidban, vagy a fenti oldószerek keverékében, és előnyösen tercier szerves bázis — előnyösen piridin — jelenlétében, az alkalmazott oldószer vagy oldószerkeverék forráspontjáig térjedő hőmérsékleten, előnyösen +30°C és -l-80oC közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek új vegyületek, többféle eljárással is előállíthatok, amelyek közül a következők az előnyösek: a)' (Illb) általános képletű karbonsavamid — a képletben R és D jelentése a fenti, A11 jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített alkiléncsoport, amely a megfelelő A1 csoporttól abban különbözik, hogy egy metiléncsoporttal kevesebbet tartalmaz — redukálása. Redukálószerként előnyösen fém-hidridet vagy komplex hidridet alkalmazunk, amelyek az irodalomból ismeretes módon primer és szekunder alifás karbonsavamidokkal szemben jó redukálóképességgel rendelkeznek. Az alkalmazható redukálószerek például a lítium-alumínium-hidrid éteres oldószerekben, úgymint dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietilénglikol-dimetiléterben [lásd például N.G. Gaylord: „Reduction with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers Inc. kiadó, New York, N.Y. (1956); W.G. Brown: Org. Reactions, 6, 469, (1951)]; alumínium-hidrid tetrahidrofurán-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
