199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199468 B 23 24 IV, táblázat Oisszociációs állandók (Kg-értékek) tengeri malac csipöbelén és spontán dobogó szívpitvarán A vegyület jele Szív Kg (mól/1) Csipőbél A 2,45 x 10"9 2,57 X 10-8 B 2,40 x 10"10 3,63 X 10-9 C 4,90 x 10-9 8,32 X io“8 X 1,05 x 10~7 6,17 X 10"7 Y 2,4 x 10'7 1,55 X 10-7 Z 1,41 x 10'9 8,13 X 10-10 V. táblázat In vivo receptorkötődési vizsgálat A vegyület jele IOjg (mg/kg) A könnymirigy Szív Hörgő Könnymirigy I050~értekenek pitvar kamra és a szívpitvar ID^g-értékének aránya A 0,2 0,15 0,7 10,0 50 6 0,025 0,006 0,15 1,0 40 C 0,20 0,09 3.,0 10,0 50 X 1,0 0,6 15,0 30,0 30 Y 5,0 1,0 10,0 10,0 2 Z 0,08 0,03 0,1 0,2 1,5 Az I. táblázat adatai bizonyítják, hogy az új, (I) általános képletíí vegyületek eltérően oszlanak meg a különböző szövetek musz- 5g karinreceptorai között. Ez a szívpreparátumok vizsgálatánál kapott, a szubmundibulárisénál számottevően kisebb IC50-értékekből következik. Az III. táblázat farmakológiái adataiból látható — teljes összhangban a receptorkötő- 60 dési vizsgálatokkal — hogy a megadott vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisokban is növelik, amelyeknél a nyálelválasztás csökkenését még nem lehet megfigyelni. A nyálelválasztást gátló EDS0-érték és az M2-aktivi- 65 tás ED50-értékének aránya alapján kielégítő a biztonsági margó a szájszárazság mellékhatás elkerülésére az A—X jelű vegyületeknél. Ez bizonyítja, hogy az A—C jelű vegyületek a hatásosság növekedése mellett (vö. V. táblázat) megfelelő, az X jelű vegyülettel összehasonlítható, terápiásán hasznosítható szelektivitást mutatnak. Ezenkívül a IV. táblázat farmakológiai adatai meglepően nagy eltérést mutatnak a szív és a sírta izomzat között. Az A, B és C jelű vegyületek láthatóan hatásosabbak, mint az X és Y jelűek, mimellett világosan látható a szívnek kedvező szelektivitás és az A, B és 13
