199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B mól) l.l’-karbonil-diimidazol 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készült kevert szuszpenzióját nitrogén atmoszférában 2,5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten hűtjük és 3,6 g (0,116 mól) metil-amin 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml vízzel eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. Ezután a szilárd anyagot forró izopropanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, leszűrjük és hagyjuk lehűlni. Csapadék válik ki. Vizet adunk a keverékhez, hogy további csapadékkiválást idézzünk elő. A szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,0 g (47,5%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 238— 238,5°C. Elemanalízis a C1SH13N40C1 képlet alapján: számított: C 59,91 ; H 4,36; N 18,63; mért: C 59,76; H 4,37; N 18,43. 55 48. példa 2-(4-Klór-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5- -b] piridin-3-acétamid 3,0 g (0,010 mól) 2-(4-klór-fenil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 1,7 g (0,010 mól) l,r-karbonil-diimidazol és 150 ml száraz tetrahidrofurán kevert szuszpenziójába szobahőmérsékleten 3 óráig nitrogéngázt buborékoltatunk. Ezután 1,0 g dimetil-amin 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet lezárt edényben éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml vízzel eldolgozzuk, majd leszűrjük. A csapadékot izopropanolból, majd etanolból átkristályosítjuk és 2,4 g (32%) fehér tűs kristályos terméket kapunk, op.: 212—213°C. Elemanalízis a C|6H15N40C1 képlet alapján: számított: C 61,05; H 4,80; N 17,80; mért: C 60,78; H 4,76; N 17,67. 49. példa 2-(4-KIór-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5- -b] piridin-3-acetamid hidroklorid (1:1) 6,0 g (0,021 mól) 2-(4-klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-acetamid és 3,39 g (0,021 mól) í.r-karbonil-diimidazol 150 ml tetrahidrofuránban készült kevert elegyébe szobahőmérsékleten 3 óráig nitrogéngázt buborékoltatunk, majd 84 ml 1 mólos tetrahidrofurános dimetil-amin oldatot (0,042 mól) csepegtetünk hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyagot vízzel eldolgozzuk, leszűrjük és éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot ezután tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 5,3 g (73%) terméket kapunk, op.: 216—219,5°C. 50. példa 2-(3-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -propánsav etilészter hidroklorid (1:1) 17,3 g (0,05 mól) N-[(3-((3-klór-Jjenzoil)-amino) -2-piridinil) -amino] -propánsáv etilésztert üvegedényben Wood fémfürdő alkalmazásával 12—13 percig 205°C-ra hevítünk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, leszűrjük és a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (400 g) 5% metanol/95% toluol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A terméket tartalmazó frakciókat a bepárlás előtt florisillel kezeljük és színtelenítjük. A szabad bázis forma teljes termelése 13,0 g (79%). A termék 2,5 g-ját oldjuk tetrahidrofuránban, az oldatot feleslegben alkalmazott éteres sósavval megsavanyítjuk, majd hagyjuk kristályosodni. A szilárd anyagot leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. Két részletben összesen 2,45 g terméket kapunk, op.: 144—146°C. Elemanalízis a C17H,6N302C1*HC1 képlet alapján: számított: C 55,75; H 4,68; N 11,47; mért: C 55,84; H 4,66; N 11,44. 51. példa 2-(2-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -propánsav etilészter hidroklorid (1:1) 12,36 g (0,036 mól) 3-[(3-((2-klór-benzoil) -amino) -2-piridinil) -amino] -propánsav etilésztert üvegedényben Wood fémfürdő alkalmazásával 13 percig 220—225°C-ra hevítünk. A maradékot szilikagél oszlopon (400 g), 5% metanol/95% toluol eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő terméket tartalmazó piros színű frakciókat egyesítjük, florisillel kezeljük és színtelenítjük. Ezután bepároljuk és 64% termeléssel szabad bázis terméket kapunk. Az olajos termék 2,1 g mintáját tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk és hagyjuk lassan kristályosodni. A kristályos anyagot leszűrjük, hideg tetrahidrofuránnal és dietil-éterrel mossuk, majd éjjelen át nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 1,65 g terméket kapunk, op.: 173— 176°C. Elemanalízis a C17H16N302C1-HC1 képlet alapján: számított: C 55,75; H 4,68; N 11,47; mért: C 55,66; H 4,68; N 11,38. 52. példa 2-(4-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -ecetsav-l,l-dimetil etilészter 3,11 g (0,011 mól) 2-(4-klór-fenil)-3-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav 50 ml száraz, ben-56 Elemanalízis a C16H16N40C12 képlet alapján: számított: C 54,71; H 4,59; N 15,95; mért: C 54,58; H 4,64; N 15,88. 29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
