199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
roljuk és a maradékot éteres sósavval eldolgozzuk. Sárga csapadék keletkezik, amelyet leszűrünk. Állás közben további szilárd anyag válik ki az anyalúgból. Ezt a szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd nagyvákuumban megszárítjuk. 0,14 g anyagot kapunk, op.: magasabb mint 260°C (sötétedik 178—185°C-on). Elemanalízis a C8Hi0N3O4C1 képlet alapján: számított: C 38,80; H 4,07; N 16,97; mért: C 39,14; H 4,19; N 16,74. 31. Előállítás (S)-N- [3-((4-Klór-benzoil)-amino)-2-piridinil]-alanin etilészter hidroklorid (1:1) 5,0 g (0,0209 mól) (S)-N-(3-nitro-2-piridinil) -alanin etilészter 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatát körülbelül szobahőmérsékleten 0,5 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük és (S)-N-(3-amino-2-piridinil) - -alanin etilészter állítunk elő. A redukció termékének oldatát jeges fürdővel lehűtjük és nitrogén atmoszférában magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük. A hűtött és kevert oldathoz párhuzamosan 3,84 g (0,022 mól) 4-klór-benzoil-kloridot és 2,22 g (0,022 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, majd leszűrjük és bepároljuk. 6,2 g olajat kapunk (85% termelés). Az olaj 2,2 g-ját izopropanolban oldjuk és az oldatot sósavas éterrel megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és nagyvákuumban megszárítjuk. 1,70 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 172—177°C (bomlik). Elemanalízis a C17HI9N303C12 képlet alapján: számított: C 53,14; H 4,98; N 10,94; mért: C 53,11; H 5,02; N 10,91. 32. Előállítás N,N,N’-Trimetil-l,4-diamino-benzol hidroklorid (1:2) 27 g (0,264 mól) ecetsavanhidridhez nitrogén atmoszférában 0°C-on 15 g (95—97%os, 0,326 mól) hangyasavat csepegtetünk. Az oldatot nitrogén atmoszférában 3 óráig 55°C- ra melegítjük, majd —20°C-ra hűtjük és 13,6 g (0,100 mól) N,N-dimetil-l,4-diamino-benzol 40 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 30 percig —20°C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A sötét maradékot 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. 30 perc alatt 125 ml (2,0 mólos, 0,25 mól) borán-metil-szulfid tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez. A jeges für-25 dőt eltávolítjuk és felmelegedéskor heves reakció indul el. Ennek befejeződésekor az elegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Végül jéggel lehűtjük és 40 ml etanolt adunk hozzá. Az elegyet egy óráig 0°C-on keverjük, majd 200 ml metanolos sósavat adunk hozzá és pH értékét kisebb mint 2 értékre állítjuk. A reakcióelegyet 1 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és sötét szilárd maradékot kapunk. A maradékhoz 200 ml vizet és annyi nátrium-hidroxidot (szilárd) adunk, hogy pH értéke 12-nél nagyobb legyen. A terméket 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 3x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 12,1 g olajat kapunk (80,7% termelés). Az olaj 7,9 g-ját száraz etanolban oldjuk és az oldatot sósavas metanollal és sósavas izopropanollal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, izopropanol/izopropiléter elegygyel, majd izopropiléterrel mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. 8,92 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 207—210°C. Elemanalízis a C9H16N2C12 képlet alapján: számított: C 48,44; H 7,23; N 12,55; mért: C 48,44; H 7,41; N 12,38. 33. Előállítás 2-(4-Klór-fenil)-3H-imidazo(4,5-b)piridin 10,9 g (0,1 mól) 2,3-diamino-piridin, 16,0 g (0,102 mól) p-klór-benzoesav és 150 g polifoszforsav elegyét 3,5 óráig, olajfürdőn, 180°C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítjük és nátríum-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot híg nátrium-hidroxiddal kezeljük, leszűrjük, vízzel mossuk és éjjelen át 60°C-on nagyvákuumban szárítjuk. A termék 3 g-ját forró metanolban oldjuk és az oldatot 3 g aktív szénnel derítjük, majd celiten leszűrjük. A termék a szűrletből hűlés közben kristályosodik. A csapadékot leszűrjük, mçtanol-viz (2:1) eleggyel mossuk és 70°C-on nagyvákuumban megszárítjuk. 1,0 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 305—308°C (sziblimál). Elemanalízis a C12H8N3CÍ képlet alapján: számított: C 62,67; H 3,51; N 18,30; mért: C 62,44; H 3,48; N 18,25. 34. Előállítás ( S )- N-( 3- Nitro-2-pirídÍnil)-alanin etilészter Nitrogén atmoszférában 82,1 g (0,813 mól) trietil-amint adagolunk 51,4 g (0,325 mól) 2-klór-3-nitro-piridin és 75 g (0,488 mól) (S)-alanin etilészter 500 ml száraz metanolban készült kevert oldatához. A reakcióelegyet 10,5 óráig visszafolyatás mellet forraljuk, éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
