199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B 20 Elemanalízis a C10HI3N3O4 képlet alapján: számított: C 50,21; H 5,48; N 17,56; mért: C 50,22; H 5,49; N 17,65. 19 19. Előállítás N-[3-((4-Bróm-benzoil)-amino)-2-piridinil] - -gllcin etilészter 14,7 g (0,075 mól) N-(3-amino-2-piridinil)-glicin etilészter (frissen készített N-(3- -nitro-2-piridinil)-glicin etilészter tetrahidrofuránban 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten végzett hidrogénezésével 8,1 g (0,080 mól) trietilamin és 150 ml tetrahidrofurán hűtött (10—20°C-os) kevert oldatához gyorsan hozzácsepegtetünk 6,9 g (0,077 mól) 4-bróm-benzoil-kloridot majd 100 ml diklórmetánt. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot egyesítjük a szűrőlepénnyel. Ezt a keveréket kétszer vízben szuszpendáljuk majd leszűrjük. A csapadékot etanolból átkristályosítjuk és 22,7 g kristályos terméket kapunk (80%). 1,6 g mintát etanolból átkristályosítunk és 1,5 g fehér pelyhes szilárd terméket kapunk, o.p.: 153—154°C. Elemanalízis a C,6H16N303Br képlet alapján: számított: C 50,81 ; H 4,26; N 11,11 ; mért: C 50,47; H 4,27; N 11,09. 20. Előállítás 3-[(3'((4*Klór-benzoil)-amino)-2-piridinil)-amino]-propionsav etilészter 73,2' g (0,31 mól) 3-( (3-nitro-2-piridinil) - -amino)-propionsav etilészter monohidroklorid szabad bázis formájának 900 ml tetrahidrofuránban készült oldatát szobahőmérsékleten 1 óráig 7,3 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A reakcióelegyet magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet három egyenlő részre osztjuk. Ehhez a kevert szűrlethez (1/3 térfogat, 0,102 mól) párhuzamosan 11,33 g (0,11 mól) trietilamint és 17,85 g (0,102 mól) p-klór-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük majd a trietilamin hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet florisillel (50 g) kezeljük, majd leszűrjük. A szűrletet éjjelen át 6 g aktív szénnel derítjük, majd celiten leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk és szilárd maradékot kapunk. A maradék 3 g-ját minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot petroléterrel (f.p. 50—110°C) hígítjuk amíg a kristályosodás megindul. A szilárd anyagot leszűrjük és kétszer tetrahidrofurán/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Világos barna szilárd anyagot kapunk, amelyet 55—60°C-on nagyvákuumban szárítunk. 1,6 g kívánt terméket kapunk, o.p.:124—125°C. Elemanalízis a C17H,8N303C1 képlet alapján: számított: C 58,71; H 5,22; N 12,08; mért: C 58,63; H 5,24; N 12,00. 21. Előállítás 3- [(3-( (3-Klór-benzoil)-amino)-2-piridinil )-amino] -propánsav etil-észter 73.2 g (0,31 mól) 3-( (3-nitro-2-piridinil)-amino)-propionsav etil-észter 900 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 1 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezünk 7,3 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával. A reakcióelegyet ma’gnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet három egyenlő részre osztjuk. A kevert szűrlethez (1/3 térfogat, 0,102 mól) párhuzamosan 11,33 g (0,11 mól) trietil-amint és 17,85 g (0,102 mól) m-klór-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük majd a trietil-amin hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet florisillel (50 g) kezeljük és leszűrjük. A szűrletet 6 g aktív szénnel éjjelen át derítjük, celiten leszűrjük és bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét (körülbelül 3—4 g), körülbelül 50 ml tetrahidrofuránnal kezeljük, leszűrjük, majd a szűrletet petrol-éterrel (fp,: 50—110°C) hígítjuk amíg a kristályosodás megindul. A szilárd anyagot leszűrjük >és éjjelen át 55°C-on nagyvákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot tetrahidrofurán-víz elegyből (etanol alkalmazásával, hogy az elegyedést biztosítsuk) átkristályosítjuk; az oldhatatlan sötét olajat leszűrjük. A kristályos szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és nagyvákuumban 50—55°C- on.éjjelen át szárítjuk. 0,55 g címbeli terméket kapunk, op.: 111 — 112°C. Elemanalízis a C17H18N303C1 képlet alapján: számított: C 58,71; H 5,22; N 12,08; mért: C 58,64; H 5,26; N 12,07. 22. Előállítás 3-[(3-((2-Klór-benzoil)-amino)-2-piridinií)-amino] -propánsav etil-észter 73.2 g (0,306 mól) 3-((3-nitro-2-piridinil)-amino)-propánsav etil-észter 900 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 1 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük 7,3 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával. A reakcióelegyet magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A szűrletet három egyenlő részre osztjuk. A fenti kevert szűrlethez (1/3 térfogat, 0,102 mól) párhuzamosan 17,85 g (0,102 mól) p-klór-benzoil-kloridot és 11,33 g (0,11 mól) trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a trietil-amin hidrokloridot kiszűrjük. A szűrletet 50 g florisillel kezeljük, leszűrjük és szárazra pároljuk. A sötét maradékot etanolban oldjuk, az oldatot Vízzel hígítjuk és éjjelen át lehűtjük, valamint beoltjuk, hogy a kristályosodást megindítsuk. A sötét kristályos anyagot leszűrjük és éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. Egy körülbelül 9 g mennyiségű mintát körülbelül 600 ml vízzel forrás hőmérsékletre melegítünk, majd az elegyet celiten leszűrjük, hogy az oldhatat-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
